分子細胞学(解剖学第一) - 機能形態学 - 研究室紹介 | 名古屋大学大学院医学系研究科・医学部医学科

研究室紹介Laboratories

Back
Top > 研究室紹介 > 機能形態学 > 分子細胞学(解剖学第一)

機能形態学分子細胞学(解剖学第一)

研究室概要

現在、更新中です。 研究室独自ホームページをご覧ください。

 

研究プロジェクト

詳しくは、研究室独自ホームページをご覧ください。

1. ミクログリアの新規生理機能の解明

ミクログリアは、中枢神経系唯一の免疫細胞です。これまで精神・神経疾患において活性化することから、これらの病態における役割を明らかにする重要な研究が行われてきました。しかしながら、その生理的な機能はあまり知られていませんでした。

私たちはこれまで、2光子顕微鏡を用いた生体イメージングによって、生理的ミクログリアがシナプス(神経細胞のつなぎ目)に定期的に接触すること、接触には活動依存性があること、また一度シナプスが異常をきたすとミクログリアの接触時間が延長し、シナプスが消失することに関わることを明らかにしました (Wake et al., 2009)。

さらにシナプスに接触することでシナプス活動を修飾し、神経細胞活動の同期性を促進することで、学習などの高次脳機能を修飾することも明らかにしました (Akiyoshi et al., 2018)。発達期においては、神経細胞の樹状突起に接触することで未熟なシナプス形成を促進し、特異的な神経回路結合を担うことも見出しました (Miyamoto et al., 2016)。
これらのことから、ミクログリアは精神疾患の形成に強く寄与すると考えられ、その可能性を示唆してきました (Wake et al., 2013, Miyamoto et al., 2015)。

現在はミクログリアの血管に対する作用や統合失調症などの精神疾患における異常を解き明かすべく研究に取り組んでおります。

2. 神経活動依存性髄鞘化

オリゴデンドロサイトは軸索周囲を髄鞘化することで、活動電位の伝播速度を約50倍程度まで速めることができます。

これまで、私たちは神経活動依存性を担うオリゴデンドロサイト内の分子基盤を明らかにし (Wake et al., 2011)、その分子基盤を担う形態的特徴を抽出してきました (Wake et al., 2015)。

現在、神経活動依存的髄鞘化を阻害したマウスの行動変容を明らかにすると共に、オリゴデンドロサイトが神経回路活動へ及ぼす影響を、2光子顕微鏡を用いて可視化しております。

またこれらの変化を担うオリゴデンドロサイトおよびその前駆細胞の機能応答を可視化すると共に、神経回路の変容と共に変化する分子・脂質群を2光子顕微鏡と質量分析顕微鏡を組み合わせることで解明しようとしております。

3. ホログラフィー顕微鏡の開発

私たちの研究室では2光子顕微鏡を用いて、生体イメージングを行うことに取り組んできました。この技術を用いることで生きたマウスの脳構造・機能を可視化することができます。

さらに運動学習・感覚学習中のマウス神経細胞集団の活動を可視化し、数理学的に解析し、病態における異常を抽出してきました。
近年、このような神経細胞活動を操作するために、光遺伝学的手法を用いた細胞活動操作法(オプトジェネティックス)が発達してきました。上記で得られた異常な神経細胞集団の活動情報を基にオプトジェネティックをもちいて補正する試みを行う中で、より高精度に時空間的分解能を持つ光操作法の必要性に迫られ、当学システム情報学研究科・理学研究科・工学研究科や生理学研究所・理化学研究所、ニコン・サンテック社などと共同で顕微鏡の開発を行っております (Quan et al., 2018)。

ホログラフィー投影技術を用いて、これを顕微鏡に導入することでレーザーの形を加工し、様々なパターンの光投影を可能にし、これにより多彩な神経細胞活動を誘導することを試みております。

4. 脂肪滴の各組織細胞での機能

哺乳動物細胞、酵母、植物に至るまで、細胞はエネルギーや膜構成因子として重要な脂質(脂肪酸、ステロールなど)を、分解されにくい中性脂質(トリグリセリド、ステロールエステル)の塊=脂肪滴の形で細胞質に保存しています。脂肪滴は肥満における脂肪細胞や脂肪肝などで顕著な構造ですが、神経細胞を含むほとんどの組織の細胞に存在し、脂質の貯蔵と必要に応じた分解によるエネルギー産生、脂質合成、熱産生、タンパク質分解系などに関与します。また、ヒトC型肝炎ウイルスなどの病原体増殖、脳・神経変性疾患(もやもや病、遺伝性痙性対麻痺)など、多くの疾患への関与も明らかになりつつあります (Ohsaki et al., 2013 ; Suzuki et al., 2012 ; Ohsaki et al., 2008 ; Ohsaki et al., 2006)。

さらに肝細胞などでは核の中にも脂肪滴が形成され、脂質合成の場として重要であることが分かり (Soltysik et al., 2019 ; Ohsaki et al., 2016)、新たな核内構造体として多様な機能を持つことが期待されます。

肝由来細胞や神経系細胞内でのストレス応答・細胞生存における脂肪滴の機能を、生化学的手法、電子顕微鏡、超解像光学顕微鏡などの形態学的手法により細胞レベル/組織レベルで解明しようとしております。

教員

構成員名役職所属
和氣 弘明 教授 分子細胞学
大﨑 雄樹 准教授 分子細胞学
加藤 大輔 助教 分子細胞学
杉尾 翔太 助教 分子細胞学/附属医学教育研究支援センター
竹田 育子 特任助教 分子細胞学

研究実績

  • 2016年
    1. Takatori S, Tatematsu T, Cheng J, Matsumoto J, Akano T, Fujimoto T. Phosphatidylinositol 3,5-Bisphosphate-Rich Membrane Domains in Endosomes and Lysosomes. Traffic, 2016; 17: 154-167.
    2. Takatori S, Fujimoto T. A novel imaging method revealed phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate-rich domains in the endosome/lysosome membrane. Commun Integr Biol, 2016; 9: e1145319.
    3. Ohsaki Y, Kawai T, Yoshikawa Y, Cheng J, Jokitalo E, Fujimoto T. PML isoform II plays a critical role in nuclear lipid droplet formation. J Cell Biol, 2016; 212: 29-38.
  • 2015年
    1. Takatori S, Fujimoto T. Microscopy of membrane lipids: how precisely can we define their distribution? Essays Biochem, 2015; 57: 81-91.
    2. Suzuki M, Murakami T, Cheng J, Kano H, Fukata M, Fujimoto T. ELMOD2 is anchored to lipid droplets by palmitoylation and regulates adipocyte triglyceride lipase recruitment. Mol Biol Cell, 2015; 26: 2333-2342.
    3. Imai N, Suzuki M, Hayashi K, Ishigami M, Hirooka Y, Abe T, Shioi G, Goto H, Fujimoto T. Hepatocyte-Specific Depletion of UBXD8 Induces Periportal Steatosis in Mice Fed a High-Fat Diet. PLoS One, 2015; 10: e0127114.
  • 2014年
    1. Yamamura T, Ohsaki Y, Suzuki M, Shinohara Y, Tatematsu T, Cheng J, Okada M, Ohmiya N, Hirooka Y, Goto H, Fujimoto T. Inhibition of Niemann-Pick-type C1-like1 by ezetimibe activates autophagy in human hepatocytes and reduces mutant alpha1-antitrypsin Z deposition. Hepatology, 2014; 59: 1591-1599.
    2. Takatori S, Mesman R, Fujimoto T. Microscopic methods to observe the distribution of lipids in the cellular membrane. Biochemistry, 2014; 53: 639-653.
    3. Ohsaki Y, Suzuki M, Fujimoto T. Open questions in lipid droplet biology. Chem Biol, 2014; 21: 86-96.
    4. Iyoshi S, Cheng J, Tatematsu T, Takatori S, Taki M, Yamamoto Y, Salic A, Fujimoto T. Asymmetrical distribution of choline phospholipids revealed by click chemistry and freeze-fracture electron microscopy. ACS Chem Biol, 2014; 9: 2217-2222.
    5. Fujimoto T, Yamamoto H, Ohsumi Y. Different phosphatidylinositol 3-phosphate asymmetries in yeast and mammalian autophagosomes revealed by a new electron microscopy technique. Autophagy, 2014; 10: 933-935.
    6. Cheng J, Fujita A, Yamamoto H, Tatematsu T, Kakuta S, Obara K, Ohsumi Y, Fujimoto T. Yeast and mammalian autophagosomes exhibit distinct phosphatidylinositol 3-phosphate asymmetries. Nat Commun, 2014; 5: 3207.
  • 2013年
    1. Suzuki M, Shinohara Y, Fujimoto T. Histochemical detection of lipid droplets in cultured cells. Methods Mol Biol, 2013; 931: 483-491.
    2. Suzuki M, Iio Y, Saito N, Fujimoto T. Protein kinase Ceta is targeted to lipid droplets. Histochem Cell Biol, 2013; 139: 505-511.
    3. Ohsaki Y, Cheng J, Yamairi K, Pan X, Hussain MM, Fujimoto T. Inhibition of ADP-ribosylation suppresses aberrant accumulation of lipidated apolipoprotein B in the endoplasmic reticulum. FEBS Lett, 2013; 587: 3696-3702.
    4. Fujimoto T, Ohsaki Y, Suzuki M, Cheng J. Imaging lipid droplets by electron microscopy. Methods Cell Biol, 2013; 116: 227-251.
  • 2012年
    1. Suzuki M, Otsuka T, Ohsaki Y, Cheng J, Taniguchi T, Hashimoto H, Taniguchi H, Fujimoto T. Derlin-1 and UBXD8 are engaged in dislocation and degradation of lipidated ApoB-100 at lipid droplets. Mol Biol Cell, 2012; 23: 800-810.
    2. Suzuki M, Ohsaki Y, Tatematsu T, Shinohara Y, Maeda T, Cheng J, Fujimoto T. Translation inhibitors induce formation of cholesterol ester-rich lipid droplets. PLoS One, 2012; 7: e42379.
    3. Fujita A, Fujimoto T, Ozato-Sakurai N, Suzuki H. A method for efficient observation of intracellular membranes of monolayer culture cells by quick-freeze and freeze-fracture electron microscopy. J Electron Microsc (Tokyo), 2012; 61: 441-446.
  • 2011年
    1. Suzuki M, Shinohara Y, Ohsaki Y, Fujimoto T. Lipid droplets: size matters. J Electron Microsc (Tokyo), 2011; 60 Suppl 1: S101-116.
    2. Ozato-Sakurai N, Fujita A, Fujimoto T. The distribution of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate in acinar cells of rat pancreas revealed with the freeze-fracture replica labeling method. PLoS One, 2011; 6: e23567.
    3. Fujimoto T, Parton RG. Not just fat: the structure and function of the lipid droplet. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2011; 3.
  • 2010年
    1. Ohsaki Y, Suzuki M, Shinohara Y, Fujimoto T. Lysosomal accumulation of mTOR is enhanced by rapamycin. Histochem Cell Biol, 2010; 134: 537-544.
    2. Ohsaki Y, Shinohara Y, Suzuki M, Fujimoto T. A pitfall in using BODIPY dyes to label lipid droplets for fluorescence microscopy. Histochem Cell Biol, 2010; 133: 477-480.
    3. Fujita A, Fujimoto T. High-resolution molecular localization by freeze-fracture replica labeling. Methods Mol Biol, 2010; 657: 205-216.
    4. Fujita A, Cheng J, Fujimoto T. Quantitative electron microscopy for the nanoscale analysis of membrane lipid distribution. Nat Protoc, 2010; 5: 661-669.

研究キーワード

ミクログリア、 神経活動、 2光子顕微鏡、 ホログラフィー顕微鏡、 脂肪滴、膜脂質、電子顕微鏡