要　約

関節リウマチでは活性化T細胞，滑膜細胞やマクロファージからはサイトカイン，成長因子の産生過剰が起こり，増殖性滑膜炎・関節炎が発症する。TNFαIL-6, IL-1が関節リウマチの病態において重要である。抗サイトカイン療法は関節リウマチの治療法として有用である。抗TNFα治療には [1] 抗TNFαキメラ抗体、ヒト型抗体を使った治療，[2] ヒト型可溶性TNFレセプターのfusion protein治療がある。抗TNFαルキメラ抗体とMTXを併用することによって，高いACR 20%改善率とその維持が報告されている。ヒト型可溶性TNFレセプター治療は，TNFαレセプターへのTNFαの結合を阻害する方法である。ヒト型可溶性TNFレセプターはTNFαが細胞表面にあるTNFαレセプターに結合を競合的に阻害する。MTXとの比較試験において有用性と骨軟骨破壊抑制効果が示された。ほかにヒト型抗TNFα抗体 (Adalimumab) 療法、ヒト型抗IL-6受容体抗体 (MRA) 療法、インターロイキン (IL)-1 受容体アンタゴニスト (Anakinra) などがあり、今後の治療を大きく変化させると期待されている。

Pathophysiology of rheumatoid arthritis is characterized with proliferation of synovial cells, activation of T lymphocytes, and over production of cytokines and growth factor. Tumor necrosis factor is one of the key cytokine in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Recently, the blockage of TNF with chimeratic antibody and fusion receptor protein had been reported to be useful for the prevention of disease progression. The several clinical research works had been undertaken in large scale and revealed the prevention of joint destruction in treated group with TNF-blocking protein, compared with placebo control group or MTX treated group. These drugs have potentiality to change the strategy of Rheumatoid arthritis treatment in nearly future.

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はじめに

　RAの発症機序は，関節滑膜をはじめとする関節組織中で，免疫応答の異常が起こることから始まると考えられている（図1）。 T細胞は，滑膜組織中の抗原提示細胞により，主要組織適合抗原であるHLA（human leukocyte antigen）とともに表出された抗原ペプチドを認識することで活性化される。これはT細胞の認識異常であり，T細胞の増殖を伴う。活性化されたT細胞，滑膜細胞やマクロファージからはサイトカイン，成長因子の産生過剰が起こり，増殖性滑膜炎・関節炎が発症する。そして，関節軟骨、骨の破壊が最終的に起こる。これはプロテアーゼ（蛋白分解酵素），発痛物質であるプロスタグランディン（PG）E2，あるいはフリーラディカルの過剰産生が持続的に起こる結果である。RAの薬物治療には，まず，図1中の最下段の「関節軟骨・骨の破壊・疼痛」に伴うPGE2を抑制する非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs: nonsteroidal anti-inflammatory drugs）と図1最上段の「免疫応答」もしくは中央の「増殖性滑膜炎・関節炎」の段階に働く疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs: disease modifying anti-rheumatic drugs）がある。現時点でのRAの薬物治療においてはこの2つが重要な薬剤となっている。例えばメトトレキセート（MTX）、レフルノミドはT細胞増殖抑制に効果を発揮する。今後治療選択の幅を拡げることが期待される生物学的製剤は中段にあるサイトカインの作用を抑制することにより発揮する。

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関節リウマチの病態とサイトカイン

　サイトカインは，多彩な生理活性を有する分子量約10～50 kDaの，細胞から産生される蛋白である。生体内においては，作用の異なる多数のサイトカイン同士が相互に作用しあうことによって，サイトカインネットワークを形成している。関節リウマチにおけるサイトカインの機能による分類を示す。この中で炎症性サイトカインは炎症のメディエターとして関節リウマチの病態では重要な働きを持つ。この中でTNFαIL-6, IL-1が関節リウマチの病態において重要である。TNFαは活性化マクロファージ、単球、リンパ球などから産生される。産生されたTNFαの大部分は TNFα converting enzyme (TACE) により細胞膜から離れ放出され、一部は細胞膜上に留まることが知られている。TNFαは標的細胞表面のP55, P75受容体を介して細胞を刺激し、MMP-1,3,COX-2など関節破壊や炎症に関わる物質の産生を促す。また細胞膜表面のＰ75，Ｐ55受容体も酵素的に切断され可溶性ＴＮＦ受容体としてTNFαの調節因子として機能する。人の組織中で骨を破壊できるのは破骨細胞だけである。破骨細胞の分化は RANKを表出したマクロファージ、単球系細胞がODF（RANKL）と接着することによって，酒石酸抵抗性アルカリホスファターゼ［TRAP］（＋），カルシトニン受容体［CTR］（＋）の前破骨細胞に分化し，さらに多核の活性化破骨細胞を形成する（1）。この全体のスキームの中で，ODF（RANKL）の表出にTNFαが強く関与していることが知られており，また，TNFαの存在下では，ODF（RANKL）による破骨細胞の誘導が非常に効率よく行われるということもわかっている。つまり，TNFαは破骨細胞を誘導しうる強力なインデューサーである（2）。このようにTNFαは関節リウマチの病態で大きな役割を果たしている。従ってその抑制は病状の改善に大きな影響を持ちうる。
　IL-1には３つのformが知られている。炎症性サイトカインであるIL-1a,bそして特異的阻害物質であるIL-1Raである。IL-1raは IL-1受容体結合能を持つが情報伝達は行わない。従ってIL-1a,bと同じ受容体に結合することにより競合的阻害活性を持つ。IL-1の受容体には２つのIsoformが存在するが、そのいずれにもIL-1raは結合可能である。IL-1bはTNFαと並んでRAの病態に大きな役割を持つと考えられてきた。IL-6もまた急性炎症疾患で大きな役割を果たす。IL-6はIL-1bはTNFα刺激により滑膜細胞、リンパ球から分泌され、肝臓での急性期蛋白質の合成亢進とＢ細胞による免疫グロブリン産生を促す。従って従来RA病態での役割は２次的なものと考えられていた。また抗サイトカイン療法自体もサイトカインネットワーク内の一種類のサイトカインを抑制することだけでは，疾患の治療効果が得られるかどうかについては疑問視されてきた。しかし、これらの懸念は全て払拭される結果が報告された。

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３種類の抗TNFα療法について

　分子生物学における研究の進展に伴って目的とする高分子タンパク質を作り出すことが可能となった。これらの研究の中からサイトカインを抑制してRA治療に役立てようという動きが起こり、その結果，抗サイトカイン療法として，いくつかの治療法が開発・応用された。
抗サイトカイン療法には代表的なものとして，[1] サイトカイン自体を破壊・無力化する抗体療法，[2] サイトカインのレセプターへの結合を阻止することを狙って，可溶性レセプターやレセプターアンタゴニストを使用するもの，[3] サイトカインの産生を阻止するために，転写調節因子を阻害するものなどがあげられる。
そのうち，このうち抗TNFa治療には [1] 抗TNFαモノクローナル抗体療法キメラ抗体、ヒト型抗体を使った治療，[2] 可溶性TNFαレセプター治療には遺伝子組み換えのヒト型可溶性TNFレセプターを使ったfusion protein治療がある。

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キメラ抗体を用いたモノクローナル抗体（Infleximab）療法

　抗TNFαモノクローナル抗体療法で使用される抗体はキメラ蛋白の構造を持つ（図2）。 infleximabは全体の約３０％がマウス由来の蛋白質構造を持ちキメラ抗体と呼ばれる。このキメラ抗体がTNFαに取りつくことによって，TNFα を無力化する。また一方で細胞表面上のTNFαとも結合し細胞障害性に働く機序も考えられている。マウス蛋白構造を含むキメラ抗体で、この抗体に対する抗体産生の可能性がある。単剤投与では投与回数の増加に従い効果発現期間の短縮が見られた。中和抗体は確認されないと報告されるが、一方、ヒト抗キメラ抗体 (human anti-chimeric antibodies HACA)が一部の患者に見られる。このキメラ抗体に対する抗体産生の抑制と異なるDMARDsとの組み合わせによる効果増強を目的としてMTXとの併用療法が開発された。 抗TNFαモノクローナル抗体とMTXを併用することによって，4週あるいは8週に1回の投与で高いACR 20%改善率とその維持が報告されている（3）。 MTXの投与により症状に改善が見られなかった患者101名を対象としてMTX（7.5ｍｇ/週）単独治療群とinfleximab併用療法（1，3,10ｍｇ/ｋｇ）を２,6,10,14週目に行った群との比較試験ではinfleximab1ｍｇ/ｋｇの併用では殆ど改善効果は期待できないが、infleximab 3ｍｇ/ｋｇと10ｍｇ/ｋｇの併用群では有意な改善効果を示した。しかし、この効果は最終投与（14週）後の26週では減弱がみられ、効果維持には併用療法の継続が必要であると判断された。その後ATTRACT ( Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy ) が行われた（4）。これは現時点ではInfleximabに関しては最大規模の臨床研究である（図３）。 注目すべきはこのMTXとの併用療法による骨関節破壊抑制効果を確認した点である。その後の薬物動態の研究からinfleximab３mg/kg８週間間隔では [1] 血中濃度の十分な維持が困難であり、症状の再現を見ること、[2] infleximab１mg/kg投与例で見られたように低い濃度ではかえって抗体出現やinfusion reactionの発現率が上昇する傾向があることが報告され、これの解決に投与間隔の８週から６週への短縮が推奨されている（5）。日本で市販されるに認められた投与量はinfleximab３mg/kg８週間間隔である。市販後の自験例では一部の患者に投与６週目以降の時期に一過性の症状悪化が見られている。これは次回投与にて回復するものの次の投与までに再び出現する。Infusion reactionの発生については我が国でのMTX併用投与量が6mg/週と少量であることから十分な注意が必要である。（薬剤メーカーより対処法のパンフレットが出ているので参考にされたい。）感染症の中で，結核の発生が報告されている（6）。結核の合併は当初強調された程には患者数は増加せず、結核症をはじめとする肺合併症の投与前スクリーニング強化とツベルクリン反応の実施、疑診例に対する抗結核薬の予防投与により明らかな発生率低下の可能性が報告されている（7）。日本での使用では [1] 結核の頻度は欧米では比較的低いが，日本では低いとはいえない、[2] 日本ではBCG接種によりツベルクリン反応結果は参考資料に留まるため予見が難しい，等特有な事情が存在するため使用に当たっては十分な注意（胸部写真、胸部CT撮影、呼吸器科受診、イソニジアド予防投与が重要である。

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ヒト型可溶性TNFレセプター（Etanercept）療法

多くの細胞の表面には，p55R（分子量55kDa）とp75R（分子量75kDa）という2種類のTNFαレセプターが存在する。Fusion protein治療は，このTNFαレセプターへのTNFαの結合を阻害する方法である。
正常な生体内には，TNFαレセプターの先から取れて浮遊している可溶性TNFレセプターがある。TNFαがこの可溶性TNFレセプターに結合することにより，細胞表面の受容体と結合しにくくなり，TNFαの刺激が標的細胞に伝達されない。つまり，可溶性TNFレセプターはTNFα刺激に対するバリヤーまたはバッファーとして機能する。ところが，RA患者では可溶性TNFレセプターが相対的に少ないといわれており，TNFαは細胞表面のレセプターに簡単に結合できることになる（図4-1）。
Fusion protein治療では，遺伝子組み換え型のヒト型可溶性TNFαレセプター（etanercept）を作成し，TNFαが細胞表面にあるTNFαレセプターに結合する前に，ブロックしてしまうことによって効果を発揮する（図4-2）。
この物質はヒトP75 TNF受容体とIg-G1 F部分との融合蛋白で今までに知られているどの蛋白とも似ていない（図５）。EtanerceptはTNFとLymphotoxin Aの両者に結合する（図６）（8）。
実際に，RA患者にこのヒト型可溶性TNFレセプターを単独で投与した海外臨床試験では，高いACR 20%改善率とその維持が報告されている（9）。MTXとの比較試験において有用性と骨軟骨破壊抑制効果が示された（10）。Etanercept 25mg/週二回皮下注射とMTXとの比較研究で６ヶ月,12ヶ月のそれぞれでSharp Scoreによる骨関節破壊評価方法では6ヶ月時にはErosion score がEtanercept 群0.30、MTX群0.68、12ヶ月時にはEtanercept 群0,47、MTX群1,03と有意な骨軟骨破壊抑制効果を認めた（図７）。　この薬剤はinfleximab と異なり、単剤使用でも効果の現弱は起こらないが、ＭＴＸ併用により効果の増強が期待できる（11）。特筆すべきはACR50％、70%達成率に代表される改善以上を示す患者の率の高さである（12）。Etanercept ２５mg/週二回の単剤投与に比較してMTXとの併用では50％、70％改善率はそれぞれ69％、43％に達し、単剤投与での50％改善率48％（etanercept）、43％（MTX）, 70％改善率19％ (etanercept)、24％(MTX)を遙かに勝る治療成績を記録した。
可溶性TNFレセプターは抗TNFαモノクローナル抗体（Infleximab）に比較して感染症を除けば結核症、infusion reactionなどの副作用は少ないようである。

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ヒト型抗TNFα抗体（Adalimumab）療法

　Infleximabの問題点であるキメラ蛋白の点を解決すべくヒト化抗体として開発された。現在我が国では治験が行われている。DMARDsの併用を含めた治療を対象とする24週の無作為プラセボ対象Adalimumab追加投与試験では従来治療に40mg皮下注射（２週に一回）追加の群と従来治療のみの群との比較において、感染症を含む副作用では同等にも関わらず、効果ではadalimumab追加投与治療群が高い有用性を示した（13）。（ACR 20%改善　52.8％Vs 34.9%, ACR 50%改善　28.9％Vs 11.3%, ACR70% 改善　14.8％Vs 3.5%であった。）　MTXとの追加併用を検討した治験でもadalimumab20ｍｇ、40mg, 80mgの隔週皮下注射を追加したものはMTX単独治療に比較して有意に症状を改善した。さらに40ｍｇ、80ｍｇ投与ＭＴＸ併用治療はACR50%改善（40mg 55.2%, 80mg 42.5% Vs プラセボ　8.1%）、70%改善率(40mg 26.9%, 80mg 19.2% Vs 4.8%) での明らかな改善効果をもたらした（13）。

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その他の抗サイトカイン療法

ヒト型抗IL-6受容体抗体（MRA）療法

　この抗体治療は我が国で開発されたもので現在治験中である。多数症例の報告ではないが、無作為、プラセボ対象二重盲験試験で容量依存性（5mg/kg, 10mg/kgでの有意の改善）効果が報告されている（14）。

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インターロイキン（IL）-1受容体アンタゴニスト（Anakinra）

　IL-1阻害薬として期待された。感染症を始めとして長期の使用によっても安全性は高いとされる（15）。臨床研究の患者背景が微妙に異なるので直接的な比較はできないがTNFα阻害薬に比較して臨床効果が弱いと考えられる（16）。48週の単剤投与長期試験では30ｍｇ、75ｍｇ、150ｍｇの三群間で明らかな容量依存性を認めず、Anakinra治療群とプラセボ群とのみに違いがあった。ACR20% 改善率こそ、48週時46％であったが ACR50%, ACR70%改善率は48週時、18％と３％であった。現在本剤は我国での開発は進んでいない。TNFα阻害剤との併用による治療もあるが費用の点、効果がないとする報告（17）の存在からも困難であろう。

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まとめ

　最後にこれらの生物学的製剤は高価であり，その使用によって表面上の医療コストが上昇する可能性はあるが，RA患者の手術治療費用の減少、失業防止が可能になる（18）のであれば，総合的な医療コストは低下するとも考えられる。RA患者の関節は，早期段階の数カ月間で急速に悪化し（図８），結局，手術適応が多くなってしまうのが現状である。強力な抗リウマチ治療が求められている現在これら生物学的製剤は大きな可能性を拓くと思われる。TNFα阻害剤についてはどの薬剤も遜色ない治療効果が期待できる（19）。我が国の医療保険と疾患の特殊性に会わせた安全性と利便性での十分な検討が行われるべきであろう。
　日本においても，近い将来，これらの抗サイトカイン療法が導入されることにより，RA治療が新たな時代を迎えるであろうことを期待してやまない。

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参考文献

1. N Takahashi et al : A new member of tumor necrosis factor ligand family, ODF/OPGL/TRANCE/RANKL, regulates osteoclast differentiation and function. Biochem Biophys Res Commun 256:449-455, 1999

2. TJ Chambers : Regulation of the differentiation and function of osteoclasts. J Pathol 192:4-13, 2000

3. Ravinder Maini et al : Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. Lancet 354:1932-1939, 1999

4. Maini R N et al : Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 41:1552-1563, 1998

5. E. William St.Clair : The relationship of serum infliximab concentrations to clinical improvement in rheumatoid arthritis: Results from ATTRACT, a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 46:1451-1459, 2002

6. Juan J Goez-Reino et al : Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: A multicenter active-surveillance report. Arthritis Rheum 48:2122-2127, 2003

7. Frederick Wolfe et al : Tuberculosis infection in patients with rheumatoid arthritis and the effect of infliximab therapy. Arthritis Rheum 50:372-379, 2004

8. Bernie Scallon et al : Binding and Functional Comparisons of Two Types of Tumor Necrosis Factor Antagonists. J Pharmacol Exp Ther 301:418-426, 2002

9. Joan M Bathon et al : A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 30:1586-1593, 2000

10. Mark C Genovese et al : Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: Two-year radiographic and clinical outcomes. Arthritis Rheum 46:1443-1450, 2002

11. Joel M Kremer et al : Etanercept added to background methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis: Continued observations. Arthritis Rheum 48:1493-1499, 2003

12. Lars Klareskog et al : Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet 363:675-681, 2004

13. Michael E Weinblatt et al : Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor α monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: The ARMADA trial. Arthritis Rheum 48:35-45, 2003

14. E H S Choy et al : Therapeutic benefit of blocking interleukin-6 activity with an anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in rheumatoid arthritis: A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Arthritis Rheum 46:3143-3150, 2002

15. George Nuki et al : Long-term safety and maintenance of clinical improvement following treatment with anakinra (recombinant human interleukin-1 receptor antagonist) in patients with rheumatoid arthritis: Extension phase of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 46:2838-2846, 2002

16. Roy M Fleischmann et al : Anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist (r-metHuIL-1ra), in patients with rheumatoid arthritis: A large, international, multicenter, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 48:927-934, 2003

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18. Edward Yelin et al : Association between etanercept use and employment outcomes among patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 48:3046-3054, 2003

19. M C Hochberg et al : Comparison of the efficacy of the tumour necrosis factor α blocking agents adalimumab, etanercept, and infliximab when added to methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 62(Suppl II):ii13-ii16, 2003

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