皮膚科学（皮膚病態学）

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武市　拓也

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OUTLINE

名古屋大学皮膚科学教室の歴史は、1905年、愛知県立医学専門学校に皮膚病花柳病科が開設され、楠太先生が主任に就任したことに始まります。その源流は、明治初期の名古屋県仮病院・仮医学校、愛知医学校、愛知県医学校の時代にまでさかのぼります。欧州医学の導入とともに、皮膚病学、梅毒学、泌尿器病学の教育と診療が行われるようになりました。
1916年に田村春吉教授が着任し、教室の診療・教育・研究を長く主導しました。田村教授の在任中には、留学による不在を補うため、1919年から1922年まで志賀亮教授が東京帝国大学皮膚科から着任し、1924年から1926年まで太田正雄教授が在任しました。1943年には、皮膚科泌尿器科講座が皮膚科学講座と泌尿器科学講座に分かれ、それぞれが独立した専門領域として発展していく体制が整えられました。
1946年、田村教授の退任後に加納魁一郎教授が就任し、戦後の混乱期から新制名古屋大学発足後にかけて、教室の再建と発展に尽力しました。加納教授の退官後には一時、教授不在の時期を経ましたが、1974年に小林敏夫教授が就任し、診療・教育・研究体制の充実を図りました。1979年には大橋勝教授が就任し、幅広い皮膚科学領域における臨床と研究の基盤をさらに発展させました。
1997年には富田靖教授が就任し、色素細胞や遺伝性皮膚疾患の研究を中心に、教室の診療・研究・教育を推進しました。1998年には、名古屋大学医学部環境皮膚科学寄附講座が開設され、早川律子教授が就任し、接触皮膚炎を中心とする環境皮膚科学の診療・研究の発展に大きく貢献しました。2010年には秋山真志教授が就任し、先天性魚鱗癬をはじめとする遺伝性角化症、稀少難治性皮膚疾患、皮膚バリア機能、分子遺伝学的診断の領域で、国内外を牽引する診療と研究を展開しました。
名古屋大学皮膚科学教室は、1905年の開講以来、東海地域における皮膚科診療・医学教育・研究の中核として歩みを重ねてきました。皮膚泌尿器科学の黎明期から、戦後の再建、大学医学部としての発展、そして分子遺伝学や稀少疾患研究へと、時代の進歩に応じてその役割を広げながら、現在に至っています。「名古屋大学皮膚科100年の歩み」より。

RESEARCH PROJECTS

1. 遺伝性・炎症性角化症など、多彩な皮膚疾患の遺伝的背景の解明

i) 道化師様魚鱗癬、掌蹠角化症等、重症型角化異常症の病態解明、遺伝子変異解析
―出生前診断から治療法の開発へ―

私たちは、20年以上、魚鱗癬をはじめとする各種遺伝性角化異常症の病因遺伝子変異検索と出生前診断を行ってきました。そして、2005年には最重症型の遺伝性角化異常症、道化師様魚鱗癬の病因を解明することができました。2008年には、その道化師様魚鱗癬のモデルマウス（ABCA12ノックアウトマウス）の作成に成功し、現在 このモデルマウスを用いた道化師様魚鱗癬の遺伝子治療、胎児治療法の開発に取り組んでいます。
2009年度から厚生労働省の「道化師様魚鱗癬調査研究班」（班長：秋山真志）として、道化師様魚鱗癬の全国調査を実施しております。この疫学的データと、私たちのこれまでの基礎的実験データを融合し、道化師様魚鱗癬の世界標準となる日本発の治療指針の作成と新規治療法の開発を目指しています。
さらに、私たちは、道化師様魚鱗癬に限らず、種々の遺伝性角化異常症について、日本国内のみならず、世界各国から、多数の患者さんの遺伝子診断の依頼を受けています。2015年には、魚鱗癬症候群の一つである角膜炎・魚鱗癬・難聴症候群の病因遺伝子GJB2 遺伝子上で、致死性の優性の病原性変異の効果を、別の遺伝子変異が抑制している例を発見しました。これらの遺伝子変異を持つ親から生まれた子供において、疾患発生を抑制する遺伝子が復帰突然変異を起こしたために、実際に疾患が発症した例が初めて確認されました。

ii) 自己炎症性皮膚疾患としての炎症性角化症の疾患概念の確立と、治療への挑戦

自己炎症性皮膚疾患とは、自然免疫関連遺伝子の変異を原因とし、発熱、発疹、関節炎、消化器症状などを伴う、炎症を主病態とする疾患概念です。近年、炎症性角化症の一部も、皮膚を炎症の主体とし、時として全身炎症を来す、自己炎症性皮膚疾患という新しい疾患概念として括られるようになってきました。
近年、私たちは炎症性角化症を呈する自己炎症性疾患の研究をリードしてきました。具体的には、1.日本人第1例目のInterleukin-36 (IL-36) 受容体拮抗因子欠損 (deficiency of interleukin-36 receptor antagonist: DITRA) 症例、2.尋常性乾癬を伴わない汎発性膿疱性乾癬の大半はDITRAであること、そして、3.Multiple self-healing palmoplantar carcinomaと家族性keratosis lichenoides chronicaはNLRP1遺伝子の機能獲得変異により引き起こされること、をそれぞれ報告してきました。
また2016年には、毛孔性紅色粃糠疹 (pityriasis rubra pilaris: PRP) の患者のうち、5型に分類される患者がCARD14の遺伝子変異によって引き起こされる自己炎症性皮膚疾患であることを発見いたしました。家族性PRP患者は、生涯に渡って、皮疹、掻痒や掌蹠の亀裂による疼痛に悩まされますが、未だに有効な治療法は確立されていません。今回の発見により、PRPの5型の患者には、CARD14を標的とした抗炎症療法が、有望な治療薬となり得ることが明らかになりました。現在は、この難病の患者さん達に有効な治療法の確立を目指して、さらなる機能解析に取り組んでいます。

iii) その他の遺伝性皮膚疾患
―先天性乏毛症、外胚葉形成不全症候群などー

私たちは、角化症以外の遺伝性皮膚疾患についても、幅広く遺伝子変異解析を行っております。具体的な疾患は、先天性乏毛症や外胚葉形成不全症候群などです。皮膚症状を持ち、遺伝性が疑われる疾患であれば、どんな疾患でも、病態解明に挑戦したいと考えております。

2. 膠原病・各種疾患における抗核抗体と対応抗原の病理学的解析

リウマチ性疾患である膠原病の病因に関しては未だ不明ですが、その基本病態は自己の成分に対する免疫反応が存在する自己免疫疾患としてとらえることができます。私たちは患者さんの血清中に存在する数々の自己抗体とその抗体が認識している自己抗原の解析を分子生物学の手法によって解析する事により、それらの臨床的意義や病態における重要性を明らかにしてきました。
たとえば、染色体セントロメアに対する抗体は強皮症患者に見られる自己抗体のひとつとして知られていますが、患者血清中の自己抗体はセントロメアの複数の機能ドメインを認識することを報告しました。最近では抗体のエピトープ解析により、抗セントロメア抗体陽性の原発性シェーグレン症候群が強皮症とは独立した病態を形成することを発見しました。

また、健常人で最も検出される抗核抗体である抗DFS70抗体については、我々が世界に先駆けて報告しています。抗DFS70抗体は健常人の一割に存在する自己抗体であるのに対して、膠原病の患者さんにはあまり見られません。膠原病に特異的なマーカー自己抗体が陰性の場合は、たとえ抗核抗体が陽性であっても、それが抗DFS70抗体によるものであれば膠原病の可能性は非常に低いと言えます。本抗体の同定は抗核抗体陽性というだけの患者さんに不要な心配を与えず、また必要以上な検査を排除し、医療経済的な側面からも重要といえます。本抗体の検査キットは企業との共同開発によって、世界市場で販売されています。
また、以前の研究で、皮膚筋炎の生命予後を左右する二つの病態（急速進行性間質性肺炎の合併と内臓癌の合併）の血清学的マーカーとしての抗MDA5抗体、抗TIF1-γ抗体について独自の検出系を生み出しました。それを契機に、現在では、膠原病や自己免疫性水疱症の補助診断に非常に重要な役割を有しますが、定量的な検査が世界的にも実施困難な数多くの自己抗体について、独自のユニークな手法(高感度ELISA)で測定を可能にしています。

3. 色素細胞関連疾患の病態解明

i) 遺伝性対側性色素異常症（DSH）の病態研究

遺伝性対側性色素異常症（以下DSHと略します）は、1910年遠山により初めて報告され、日本人と中国人に多く見られる常染色体優性の遺伝形式を示す遺伝性色素異常症の１つです。両手背と両足背に色素斑と白斑の混在する皮疹が特徴です。
当研究室ではDSHの4家系の患者さんとそのご家族、計80名のご協力を得て、遺伝子連鎖解析、ハプロタイプ解析を行い、2003年にRNA編集酵素の１つであるADAR1が病因遺伝子であることを明らかにしました。（Miyamura et al. Am J Hum Genet. 2003）
近年、このADAR1のホモもしくは複合へテロ変異（bi-allelic mutation）が自己炎症性疾患の1つで発達遅滞、頭蓋内石灰化を示すAicardi-Goutières syndrome 6 (AGS6)を発症するが明らかになりました。私たちはADAR1複合へテロ変異を持つDSHの皮疹を認めるAGS6症例を初めて報告しました。（Kono et al. J Invest Dermatol. 2016）
現在、DSHのさらなる病態解明と治療法の開発の研究を行っています。

ii) 網状肢端色素沈着症（RAK）の病態研究

網状肢端色素沈着症（以下RAKと略します）は、1942年北村により初めて報告され、日本人に多く見られる常染色体優性の遺伝形式を示す遺伝性色素異常症の１つです。両手背と両足背にわずかに陥凹した網目状または点状の色素斑が特徴です。
当研究室ではRAKの1家系の患者さんとそのご家族のご協力を得て、2013年にさまざまなたんぱく質の細胞外ドメインを切断するシェディング酵素の１つであるADAM10が病因遺伝子であることを明らかにしました。（Kono et al. Hum Mol Genet. 2013）

4. 皮膚悪性腫瘍の新規治療戦略の開拓

悪性黒色腫の治療は手術を中心に発達してきました。現在は個別化、低侵襲化へと転換しています。悪性黒色腫は、センチネルリンパ節理論が成立する腫瘍の1つです。
センチネルリンパ節に転移があっても、センチネルリンパ節転移の程度が非常に微少の場合、リンパ節郭清術を施行しないという選択があるのか、否か、まだ結論は出ていません。またリンパ節郭清が必要である場合であっても、範囲、術式は完全に確立、統一されていません。当科を含めて、多施設共同研究で、これらを明らかにしようとしています。また悪性黒色腫に対する薬物治療はここ数年で劇的に変化しました。それは主に免疫チェックポイント阻害薬と分子標的薬によるもので、前者がニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブなどであり、後者にはベムラフェニブ、ダブラフェニブ単剤、あるいはダブラフェニブとトラメチニブ併用療法などが含まれます。日本でもこれらの多くの薬剤が使用可能となり、日本と欧米の間にあったドラッグラグはほぼ解消されました。今後さらにこれらの薬剤を含んだ多剤併用療法や、新規治療法の開発を、主研究施設として臨床治験により明らかにしていきます。

BIBLIOGRAPHY

MESSAGE

名大皮膚科での後期研修を考えていらっしゃる先生方へのメッセージ

名大皮膚科は、真剣に皮膚科医を志す方、一生懸命皮膚科を学びたいという人には、常に開かれています。入局には、出身校、年齢、性別等による差はありません。新たに初期研修を終えられた方だけでなく、中途入局者も在籍しています。
専門領域は、遺伝性皮膚疾患、膠原病、皮膚外科(腫瘍)などです。

名大皮膚科でのキャリアには大きく分けて、以下の3つがあります。

1. 東海地方の基幹病院の勤務医となり、皮膚科地域医療の要として、また、若い皮膚科医の指導者として活躍する。
2. さらに、皮膚科医として十分な研鑽を積んだあと、開業医として、患者さんに一番近い立場で、地域医療に貢献する。
3. 世界の皮膚科をリードする、研究者、教育者を目指す。

どのような進路を選択するかは、みなさん一人一人の価値観、人生設計によります。どの道を選ばれた場合も、教室は、皆さんをバック・アップいたします。

名大皮膚科は女性医師のキャリア・アップを十分サポートします。
出産前後、育児期間の女性医師にはフレキシブルな勤務形態も用意し、女性医師が、出産、育児の時期を乗り越えて、立派なキャリア・アップが出来るよう教室ぐるみでサポートしています。