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周産母子医学(協力)周産母子医学((病)総合周産期母子医療センター)

研究室概要

総合周産期母子医療センター新生児部門は、2011年10月に中央診療棟に移転し、2012年4月から、NICU12床、GCU24床として稼動している。一般的な新生児疾患のみならず、小児外科、眼科、整形外科、脳神経外科、耳鼻咽喉科など複数の科に渡る疾患の診療や、体外式膜型人工肺、持続血液濾過透析、低体温療法などが必要な高度医療を行っている。超低出生体重児においてもエンドトキシン吸着療法などの体外循環を施行することが可能となり、敗血症や壊死性腸炎に対して施行している。脳機能モニタリング機器やMRI等も充実しており、新生児神経分野の臨床・研究をより精力的に展開している。また、呼吸機能測定装置や気管支ファイバーなどによる肺・気道の評価も可能であり、重症の気管・気管支軟化症の診断と治療も行っている。

研究プロジェクト

1.周産期脳障害に対する幹細胞療法

幹細胞を用いた再生医療/細胞療法は、様々な臓器や疾患に対し研究され、臨床応用されつつある。新規治療法の開発が急務である周産期脳障害に対してもその応用が期待される。
幹細胞療法における幹細胞には様々なものがある。すべての組織に分化する分化多能性を持つ胚性幹細胞(ES細胞)や神経系細胞の幹細胞である神経幹細胞を用いた研究は初期から行われている。我々も、胎児脳から培養した神経幹細胞とコンドロイチン硫酸分解酵素の脳内同時投与が有効な治療であることをラットモデルで明らかにした(Sato Y, et al. Reprod Sci, 2008, Sato Y, et al. Curr Stem Cell Res Ther, 2009)。しかしながら、ES細胞や神経幹細胞の使用は、腫瘍形成、採取時に生じる倫理面などの問題があり、臨床応用までの道のりは長い。一方、臍帯血幹細胞や骨髄幹細胞は、採取、使用に関する倫理的問題が少ない上、自己の細胞を移植すれば免疫拒絶反応に対する危惧も生じないため、最も臨床応用しやすい幹細胞源である。
臍帯血幹細胞を用いた細胞療法の非臨床試験は、この数年で有効性を示す報告が増えてきている。我々が行った動物実験においても、投与後の酸化ストレスの軽減、炎症の抑制、アポトーシスの減少を認めた(Hattori T, et al. Dev Neurosci, 2015)。これらの非臨床試験の結果より、米国、メキシコ、シンガポールに続き、本邦においても第一相臨床試験を開始している(ClinicalTrials.gov: NCT02256618)。

2.胎児発育不全の神経学的障害

妊娠高血圧症候群が原因の胎児発育不全(fetal growth restriction ; FGR)は、胎盤を介した慢性的な低酸素血症、循環不全、栄養障害などの受傷要因が複合的に作用し、児の神経学的後障害の原因となる。しかも近年母体の出産高齢化に伴いFGR児は増加傾向である。FGR児の神経学的後障害は重要な問題であるにも関わらず、その治療法が確立されておらず、その対応策が切実に求められている。
我々のグループはその病態を解明すべく、合成トロンボキサンA2を母獣に投与することで妊娠高血圧症候群を発症させてFGRモデルを作製する方法を開発し(Hayakawa M. Early Hum Dev 1999, Hayakawa M. J Society Gynecol Invest 2006)、FGRモデルにおいても生後の神経発達の遅れや、学習障害を来すことを確認した(Saito A. Exp Neurol 2009)。また、神経細胞の遊走遅延(Sasaki J. Early Hum Dev 2001)、神経栄養因子の発現低下(Fukami E. Early Hum Dev 2001)、アポトーシス細胞の増加、脳内特異的コンドロイチン硫酸の低下(Saito A. Exp Neurol 2009)がFGRにおける中枢神経障害の病態の一部であることを明らかにした。このようにFGRに伴う脳内の変化、影響は明らかにされつつあるが、それに対する予防、治療に関しての研究報告は皆無である。現在さらなる病態解明とともに予防、治療法開発を行っている。

3.周産期脳障害に対する新規薬物治療

グルタミン酸興奮毒性は、周産期低酸素性虚血性脳症を含む多くの神経疾患で大きく関与している。私達は、コンドロイチン硫酸Eには、様々なグルタミン酸アナログによる神経細胞傷害に対する保護効果があることを見出した(Sato Y, et al. J. Neurochem., 2008)。現在、他の物質、薬剤の保護効果を、動物モデル、培養神経細胞を用いて検討している。

4.NICUで使用される薬剤の未熟脳への影響

NICUでは多くの薬剤が使用されるが、その未熟脳への影響の多くはわかっていない。私達は、動物モデル、細胞培養系の両方法からその影響を調べている。
デキサメタゾンは、小用量でも神学的障害を来すことを動物モデルで明らかにした(Ichinohashi Y, et al. Early Hum Dev, 2013)。

教員

構成員名役職所属
早川 昌弘 病院教授 総合周産期母子医療センター新生児部門
佐藤 義朗 講師 総合周産期母子医療センター新生児部門
村松 友佳子 病院助教 卒後臨床研修・キャリア形成センター
齊藤 明子 病院助教 総合周産期母子医療センター新生児部門
伊藤 美春 特任助教 総合周産期母子医療センター新生児部門
杉山 裕一朗 病院助教 総合周産期母子医療センター新生児部門
立花 貴史 病院助教 総合周産期母子医療センター新生児部門
鈴木 俊彦 医員 総合周産期母子医療センター新生児部門
北瀬 悠磨 医員 総合周産期母子医療センター新生児部門
見松 はるか 医員 総合周産期母子医療センター新生児部門
上田 一仁 医員 総合周産期母子医療センター新生児部門
田中 亮 医員 総合周産期母子医療センター新生児部門

研究実績

  • 2016年
    1. Muramatsu Y, Tokita Y, Mizuno S, Nakamura M. Disparities in visuo-spatial constructive abilities in Williams syndrome patients with typical deletion on chromosome 7q11.23. Brain Dev, in press
    2. Ohshima M, Taguchi A, Sato Y, Ogawa Y, Yamahara K, Ihara M, Harada-Shiba M, Ikeda T, Matsuyama T, Tsuji M. Evaluations of intravenous administration of CD34+ human umbilical cord blood cells in a mouse model of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Dev Neurosci, 2016 in press.
    3. Ohshima M, Coq J, Otani K, Hattori Y, Ogawa Y, Sato Y, Harada-Shiba M, Ihara M, Tsuji M. Mild intrauterine hypoperfusion reproduces neurodevelopmental disorders observed in prematurity. Sci Rep, 2016 in press.
    4. Kawashima N, Kawada J, Nishikado Y, Kitase Y, Ito S, Muramatsu H, Sato Y, Kato T, Natsume J, Kojima S. Abnormal urinalysis on day 7 in patients with IgA vasculitis (Henoch–Schönlein purpura). Nagoya J. Med. Sci., 2016 in press.
    5. Hattori T, Hayakawa M, Ito M, Sato Y, K. T, Kanamori Y, Okuyama H, Inamura N, Takahashi S, Fujino Y, Taguchi T, Usui N. The relationship between three sings of fetal magnetic resonance imaging and severity of congenital diaphragmatic hernia. J Perinatol, 2016 in press.
    6. Muramatsu Y, Ito M, Oshima T, Kojima S, Ohno K. Hydrogen-rich water ameliorates bronchopulmonary dysplasia (BPD) in newborn rats. Pediatr Pulmonol, 2016; 51(9): 928-35.
  • 2015年
    1. Sato Y, Oshiro M, Takemoto K, Hosono H, Saito A, Kondo T, Aizu K, Matsusawa M, Futamura Y, Asami T, Terasaki H, Hayakawa M. Multicenter observational study comparing sedation/analgesia protocols for laser photocoagulation treatment of retinopathy of prematurity. J Perinatol, 2015; 35: 965-969.
    2. Ohshima M, Taguchi A, Tsuda H, Sato Y, Yamahara K, Harada-Shiba M, Miyazato M, Ikeda T, Iida H, Tsuji M. Intraperitoneal and intravenous deliveries are not comparable in terms of drug efficacy and cell distribution in neonatal mice with hypoxia-ischemia. Brain Dev, 2015; 37: 376-386.
    3. Nakano T, Kotani T, Mano Y, Tsuda H, Imai K, Ushida T, Li H, Miki R, Sumigama S, Sato Y, Iwase A, Hirakawa A, Asai M, Toyokuni S, Kikkawa F. Maternal molecular hydrogen administration on lipopolysaccharide-induced mouse fetal brain injury. J Clin Biochem Nutr, 2015; 57: 178-182.
    4. Hattori Y, Kotani T, Tsuda H, Mano Y, Tu L, Li H, Hirako S, Ushida T, Imai K, Nakano T, Sato Y, Miki R, Sumigama S, Iwase A, Toyokuni S, Kikkawa F. Maternal molecular hydrogen treatment attenuates lipopolysaccharide-induced rat fetal lung injury. Free Radic Res, 2015; 49: 1026-1037.
    5. Hattori T, Sato Y, Kondo T, Ichinohashi Y, Sugiyama Y, Yamamoto M, Kotani T, Hirata H, Hirakawa A, Suzuki S, Tsuji M, Ikeda T, Nakanishi K, Kojima S, Blomgren K, Hayakawa M. Administration of umbilical cord blood cells transiently decreased hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats. Dev Neurosci, 2015; 37: 95-104.
    6. Futamura Y, Asami T, Nonobe N, Kachi S, Ito Y, Sato Y, Hayakawa M, Terasaki H. Buckling surgery and supplemental intravitreal bevacizumab or photocoagulation on stage 4 retinopathy of prematurity eyes. Jpn J Ophthalmol, 2015; 59: 378-388.
  • 2014年
    1. Tsuji M, Taguchi A, Ohshima M, Kasahara Y, Sato Y, Tsuda H, Otani K, Yamahara K, Ihara M, Harada-Shiba M, Ikeda T, Matsuyama T. Effects of intravenous administration of umbilical cord blood CD34 cells in a mouse model of neonatal stroke. Neuroscience, 2014; 263C: 148-158.
    2. Tsuda H, Kotani T, Sumigama S, Mano Y, Hua L, Hayakawa H, Hayakawa M, Sato Y, Kikkawa F. Effect of placenta previa on neonatal respiratory disorders and amniotic lamellar body counts at 36-38weeks of gestation. Early Hum Dev, 2014; 90: 51-54.
    3. Ito M, Kidokoro H, Sugiyama Y, Sato Y, Natsume J, Watanabe K, Hayakawa M. Paradoxical downward seizure pattern on amplitude-integrated electroencephalogram. J Perinatol, 2014; 34: 642-644.
  • 2013年
    1. Hirai M, Muramatsu Y, Mizuno S, Kurahashi N, Kurahashi H, Nakamura M. Developmental changes in mental rotation ability and visual perspective-taking in children and adults with Williams syndrome. Front Hum Neurosci, 2013; 7: 856.
    2. Suzumori N, Kaname T, Muramatsu Y, Yanagi K, Kumagai K, Mizuno S, Naritomi K, Saitoh S, Sugiura-Ogasawara M. Prenatal diagnosis of X-linked recessive Lenz microphthalmia syndrome. J Obstet Gynaecol Res, 2013; 39(11): 1545-7.
    3. Watanabe Y, Tsuda H, Kotani T, Sumigama S, Mano Y, Hayakawa M, Sato Y, Kikkawa F. Amniotic lamellar body count and congenital diaphragmatic hernia in humans and in a rat model. Pediatr Res, 2013; 73: 344-348.
    4. Sato Y, Shinjyo N, Sato M, Osato K, Zhu C, Pekna M, Kuhn HG, Blomgren K. Grafting of neural stem and progenitor cells to the hippocampus of young, irradiated mice causes gliosis and disrupts the granule cell layer. Cell Death Dis, 2013; 4: e591.
    5. Sato Y, Kawataki M, Hirakawa A, Toyoshima K, Kato T, Itani Y, Hayakawa M. The diameter of the inferior vena cava provides a noninvasive way of calculating central venous pressure in neonates. Acta Paediatr, 2013; 102: e241-246.
    6. Ichinohashi Y, Sato Y, Saito A, Ito M, Watanabe K, Hayakawa M, Nakanishi K, Wakatsuki A, Oohira A. Dexamethasone administration to the neonatal rat results in neurological dysfunction at the juvenile stage even at low doses. Early Hum Dev, 2013; 89: 283-288.
    7. Ibi D, Nagai T, Nakajima A, Mizoguchi H, Kawase T, Tsuboi D, Kano S, Sato Y, Hayakawa M, Lange UC, Adams DJ, Surani MA, Satoh T, Sawa A, Kaibuchi K, Nabeshima T, Yamada K. Astroglial IFITM3 mediates neuronal impairments following neonatal immune challenge in mice. Glia, 2013; 61: 679-693.
  • 2012年
    1. Nakanishi K, Ito M, Sato Y, Oohira A. A highly-sulfated chondroitin sulfate, CS-E, adsorbs specifically to neurons with nuclear condensation. Neurosci Res, 2012; 74: 223-229.
    2. Ismael O, Shimada A, Hama A, Takahashi Y, Sato Y, Hayakawa M, Tsuchiya H, Tainaka T, Ono Y, Kaneko K, Ando H, Sato K, Kojima S. Congenital pancreatoblastoma associated with beta-catenin mutation. Pediatr Blood Cancer, 2012; 58: 827.
  • 2011年
    1. Hayakawa M, Sato Y, Hattori T, Ichinohashi Y, Nakayama A, Yamamoto H, Hemmi H, Ito M, Ieda K, Kojima S. Carbohydrate and energy metabolism in the brain of rats with thromboxane A2-induced fetal growth restriction. Pediatr Res, 2011; 70: 21-24.
  • 2010年
    1. Muramatsu Y, Kosho T, Magota M, Yokotsuka T, Ito M, Yasuda A, Kito O, Suzuki C, Nagata Y, Kawai S, Ikoma M, Hatano T, Nakayama M, Wakui K, Morisaki H, Morisaki T, FukushimaY. Progressive Aortic Root and Pulmonary Artery Aneurysms in a Neonate with Loeys-Dietz Syndrome, Type 1B. Am J Med Genet A, 2010; 152A(2): 417-21.
    2. Tagaya M, Sato Y, Hayakawa M. The diffusion weighted imaging for an early diagnosis of parasagittal injury. Pediatr Int., 2010; 52: 298-301.
    3. Osato K, Sato Y, Ochiishi T, Osato A, Zhu C, Sato M, Swanpalmer J, Modjtahedi N, Kroemer G, Kuhn HG, Blomgren K. Apoptosis-inducing factor deficiency decreases the proliferation rate and protects the subventricular zone against ionizing radiation. Cell Death Dis, 2010; 1: e84.
    4. Nakanishi K, Sato Y, Oohira A. Biological activities of highly sulfated chondroitin sulfate polysaccharides on neural cells. Research Advances in Neurochemistry, Global Research Network, 2010: 1-10.
  • 2009年
    1. Takemoto K, Nakayama A, Ito M, Sato Y, Saito A, Tori Y, Kaneko K, Ando H, Hayakawa M. Male gender is related to the development of parenteral nutrition-associated cholestasis in neonates. Journal of Neonatal-Perinatal Medicine, 2009; 2: 247–251.
    2. Sato Y, Oohira A. Chondroitin sulfate, a major niche substance of neural stem cells, and cell transplantation therapy of neurodegeneration combined with niche modification. Curr Stem Cell Res Ther, 2009; 4: 200-209.
    3. Saito A, Matsui F, Hayashi K, Watanabe K, Ichinohashi Y, Sato Y, Hayakawa M, Kojima S, Oohira A. Behavioral abnormalities of fetal growth retardation model rats with reduced amounts of brain proteoglycans. Exp Neurol, 2009; 219: 81-92.
  • 2008年
    1. Sato Y, Nakanishi K, Tokita Y, Kakizawa H, Ida M, Maeda H, Matsui F, Aono S, Saito A, Kuroda Y, Hayakawa M, Kojima S, Oohira A. A highly sulfated chondroitin sulfate preparation, CS-E, prevents excitatory amino acid-induced neuronal cell death. J. Neurochem., 2008; 104: 1565-1576.
    2. Sato Y, Nakanishi K, Hayakawa M, Kakizawa H, Saito A, Kuroda Y, Ida M, Tokita Y, Aono S, Matsui F, Kojima S, Oohira A. Reduction of brain injury in neonatal hypoxic-ischemic rats by intracerebroventricular injection of neural stem/progenitor cells together with chondroitinase ABC. Reprod Sci, 2008; 15: 613-620.
    3. Sato Y, Hayakawa M, Iwata O, Okumura A, Kato T, Hayakawa F, Kubota T, Maruyama K, Hasegawa M, Sato M, Oshiro M, Kito O, Kojima S. Delayed neurological signs following isolated parasagittal injury in asphyxia at term. Eur J Paediatr Neurol, 2008; 12: 359-365.
  • 2007年
    1. Sato Y, Fukasawa T, Hayakawa M, Yatsuya H, Hatakeyama M, Ogawa A, Kuno K. A new method of blood sampling reduces pain for newborn infants: a prospective, randomized controlled clinical trial. Early. Hum. Dev., 2007; 83: 389-394.
    2. Nanba Y, Matsui K, Aida N, Sato Y, Toyoshima K, Kawataki M, Hoshino R, Ohyama M, Itani Y, Goto A, Oka A. Magnetic resonance imaging regional T1 abnormalities at term accurately predict motor outcome in preterm infants. Pediatrics., 2007; 120: e10-e19.
    3. Kakizawa H, Matsui F, Tokita Y, Hirano K, Ida M, Nakanishi K, Watanabe M, Sato Y, Okumura A, Kojima S, Oohira A. Neuroprotective effect of nipradilol, an NO donor, on hypoxic-ischemic brain injury of neonatal rats. Early. Hum. Dev., 2007; 83: 535-540.
    4. Hayakawa M, Seo T, Itakua A, Hayashi S, Miyauchi M, Sato Y, Saito A, Nakayama A, Takemoto K, Hasegawa M, Kaneko K, Okada M, Hayakawa H, Sumigama S, Kikkawa F, Ando H, Kojima S. The MRI findings of the right-sided fetal lung can be used to predict postnatal mortality and the requirement for extracorporeal membrane oxygenation in isolated left-sided congenital diaphragmatic hernia. Pediatr. Res., 2007; 62: 93-97.
    5. Adachi M, Asakura Y, Sato Y, Tajima T, Nakajima T, Yamamoto T, Fujieda K. Novel SLC12A1 (NKCC2) mutations in two families with Bartter syndrome type 1. Endocr. J., 2007; 54: 1003-1007.
  • 2006年
    1. Hayakawa M, Takemoto K, Nakayama A, Saito A, Sato Y, Hasegawa M, Ieda K, Mimura S. An animal model of intrauterine growth retardation induced by synthetic thromboxane a(2). J. Soc. Gynecol. Investig., 2006; 13: 566-572.

研究キーワード

周産期脳障害、低酸素性虚血性脳症、胎児発育不全、幹細胞、再生医療