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腫瘍病態学(協力)腫瘍生物学(分子病態)

研究室概要

　エピジェネティクスは多細胞生物に普遍的に存在する遺伝子調節メカニズムです。私たちの研究室では、がんをはじめとする様々な疾患発症に影響をあたえるエピジェネティクスに焦点を絞り、基礎的な解析からその異常を標的とした診断・治療法の開発までを目指して研究を行っています。例えばエピゲノム異常は細胞の分化・増殖の制御異常を介して発がんを誘導するのみならず、がん細胞が周囲組織に浸潤する過程でその性格を多彩に変化させ、悪性のがんとしての形質を獲得するために必要であることを明らかにしてきました。疾患に関わるエピジェネティクスの理解を深めることは、次世代の医療を担う創薬につながると考えます。国内外の研究者との分野を超えた有機的な共同研究を行い、医学研究に新しい風を吹き込みたいと考えています。

研究プロジェクト

　細胞のDNA に書き込まれた“遺伝子”情報に基づきRNAが転写され、そしてタンパク質に翻訳される“古典的セントラルドグマ”は生命を理解するうえでの基本概念です。さらに研究が進みDNAには“遺伝子”以外にも重要な情報が含まれていることがわかり、DNA上にあるすべての情報はまとめて“遺伝情報（ゲノム）”と呼ばれています。project01.jpg一方で“エピジェネティクス”は、細胞の分化過程や形質変化の過程でゲノムをどのように使うかを決める仕組みです。具体的な例を挙げると、受精卵の時には１種類に過ぎなかった細胞が、発生の過程で細胞ごとに、遺伝子を“使う／使わない”と決定していき、出生時には200種類を超える細胞の種類に分化します。この使い分けを調節している仕組みがエピジェネティクスです。その際にDNA上の“使う遺伝子”と“使わない遺伝子”には“目印（マーク）”がつけられます。マークには様々な種類（メチル化などの化学修飾）がありますが、総称して “エピゲノム”と呼ばれます。エピゲノムはDNAの立体構造に影響して、遺伝子の“使う／使わない”と決定します（図1）。

① がんの診断・治療への応用を目指したエピジェネティクス研究
　発がん過程では、DNAメチル化に関わる遺伝子の変異や、環境物質への暴露によりDNAメチル化が異常におこることがあります。がんを抑制する遺伝子が、DNAメチル化異常によって正常に働くなりがん化する可能性が示されています。DNAメチル化異常は、前がん状態から見つかっており、さらに浸潤や転移をおこすがんに多く見られるDNAメチル化異常もあります。したがってDNAメチル化異常を検出することができれば、がんの新しい診断法の開発が可能であると考えます。特に最近では腫瘍から血液中に出てきたDNA（cfDNAと呼ぶ）を検出することで診断に活かすことが試みられています。（図２）。
これまで私たちは大腸がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、悪性胸膜中皮腫、などの様々な種類の悪性腫瘍においてDNAメチル化の網羅的解析を行い、 それぞれの腫瘍が特徴的なDNAメチル化異常を示すことを見つけてきました（特許第565934号、特許第577605号、特願2014-055322、特願2015-224268）。これらの結果を発展させ、血液でがんの存在診断、病態診断が可能となるような、新しい診断法の確立を目指しています。血液中の微量なDNAメチル化を検出できるような革新的な検出法の開発も工学部と連携して行っています。
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② がん細胞の可塑性に関わるエピジェネティクスの解析
　 固形がんが治療抵抗性を獲得する原因の一つに“組織多様性”の存在が挙げられます。１つの腫瘍内に様々な性格を持った細胞集団が形成されて存在することにより、治療標的が絞りにくくなるからです。組織多様性を伴ったがんは一般に進行がんに多く見られますが、現在の治療法で根治に至ることが難しく依然として大きな問題となっています。
こうしたがん細胞が組織多様性を形成する背景には、個々のがん細胞のゲノム変異の蓄積に加えて、“動的”“可塑的”にゲノムを調節できるエピゲノムが関与している可能性が高いと考えます。さらにがん組織内には、自己複製能と分化能のある、あたかも幹細胞様の性格を持つ細胞が存在すると考えられ“がん幹細胞”と呼ばれています。この可塑性の高いがん細胞は、周囲環境との相互作用しエピゲノムのリプログラミングを介して様々な性格を獲得していく可能性が推測されます。
私たちは膠芽腫症例から“脳がん幹細胞”を樹立し研究を行ってきました。まずin vitroで脳がん幹細胞は培養条件により“分化－脱分化”と可塑的に表現型を変化させ周囲組織へ浸潤をすることを見出しました。さらに脳がん幹細胞の可塑的な分化過程にはポリコームタンパク質のひとつであるEZH2 （ヒストンH3リジン27（H3K27）メチル化酵素）の働きが必須であり（図3）、EZH2の活性抑制によりがん細胞の可塑性が阻害され、浸潤能・腫瘍形成能が低下することを明らかにしました。
がん細胞のこうした可塑性をどのように抑えるかも、今後のがん治療を考える上で重要になってきます。がん治療には作用の異なる抗がん剤を組み合わせることで効果を高めることが期待できますが、エピゲノム治療薬を有効に用いることで、がんの可塑性を封じ込めることを試みたいと考えて研究を行っています。
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③ がん細胞の動態を制御する長鎖非翻訳RNAに関する研究
細胞のDNA に書き込まれた“遺伝子”情報に基づきRNAが転写され、そしてタンパク質に翻訳される“古典的セントラルドグマ”は生命を理解するうえでの基本概念です。一方でヒトゲノムから転写されたRNAの中でタンパク質に翻訳されるものは、わずか2%前後であることもわかってきました。すなわち細胞内にはタンパク質に翻訳されないRNA（non-coding RNA, ncRNA）が多数存在します。さらにncRNAには200塩基以上の長鎖ncRNA（long non-coding RNA, lncRNA）が存在し、一部のlncRNAは、エピゲノム調節や他のRNAとの相互作用などの生物学的活性を持つことが明らかとなってきました。
さて、がん細胞のエピゲノムは、細胞外のシグナルに反応して制御されているはずであると考えます。すなわち細胞外からの情報を細胞内に伝えるシグナルとエピゲノムを調節するタンパク質とを結ぶ分子が働いているはずです。私たちは細胞外シグナルとヒストンメチル化酵素EZH2を結ぶ分子としてこのlncRNAに着目して研究を進めてきました。
一般に脳がん幹細胞の場合、幹細胞性の維持にはNotchシグナルが必要であることがこれまで知られています。そこでNotchシグナルで誘導されるlncRNAをゲノムワイドにスクリーニングしTUG1と呼ばれるlncRNAを同定しました。TUG1は細胞核内ではEZH2と結合し遺伝子特異的にリプログラミングを誘導し、さらに細胞質ではマイクロRNAの発現量を調節することで協調的にがん幹細胞の維持に関わることを発見しました。
次にこの発見を膠芽腫治療に応用するために、抗TUG1剤（核酸製剤）と、薬剤を腫瘍部特異的に届けることができるドラッグデリバリーシステム（DDS, 東京大学との共同研究）を組み合わせた治療薬（抗TUG1-DDS）を開発しました。実際に脳腫瘍移植マウスに抗TUG1-DDSを経静脈的に投与した結果、膠芽腫に対して顕著な抗腫瘍効果を示しました（図4、PCT/JP2016/053960、PCT/JP2016/084328出願済み）。これまで研究室レベルでは、我々の研究室を含め国内外の複数の研究グループが、がん細胞に対する核酸製剤の有効性を示していますが、抗TUG1-DDSは極めて有効性が高く、本治療薬が実用化されれば、がん治療に対するイノベーティブな新しいクラスの治療法になることが期待できると考えます。
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④ 私たちが目指すもの
近年のオミクス解析を含めた分子生物学の著しい進歩により、環境因子や代謝物質がエピゲノムに影響を与えることが明らかとなってきました。また世代を越えて受け継がれるエピミューテーションの存在が明らかにされつつあり、エピゲノム異常は代謝疾患や精神・神経疾患の発症に関与することがわかっています。従ってがんをはじめとする疾患発生の機序を理解するためには、エピゲノム解析は避けては通れません。
特にがん細胞のゲノム・エピゲノム研究も急速に展開しており、発がんのメカニズムの解明が急速に進んでいます。しかし残念ながら、がんはいまだに難治性の疾患で私たちを苦しめています。私たちが研究をしているエピゲノム治療薬は単独での使用に加えて、他の抗腫瘍薬とその作用機序が異なるため併用療法としての効果も期待できると考えます。したがってエピゲノム治療薬の開発が進めば、国際的にも、国内的にもこれまで既に確立した抗腫瘍療法をさらに強化する新たな創薬分野の創生につながると考えられます。
今後がんを含めた疾患の発症や病態形成に関わる機序の解明を、新しい切り口で研究していきたいと考えます。

教員

構成員名役職所属
近藤　豊 教授 名古屋大学大学院医学系研究科腫瘍生物学
新城　恵子 助教 名古屋大学大学院医学系研究科腫瘍生物学
勝島　啓佑 助教 名古屋大学大学院医学系研究科腫瘍生物学
鈴木　美穂 研究員 名古屋大学大学院医学系研究科腫瘍生物学

研究実績

  • 2016年
    1. Fujii S, Shinjo K, Matsumoto S, Harada T, Nojima S, Sato S, Usami Y, Toyosawa S, Morii E, Kondo Y, Kikuchi A. Epigenetic upregulation of ARL4C, due to DNA hypomethylation in the 3'-untranslated region, promotes tumorigenesis of lung squamous cell carcinoma. Oncotarget, 2016; 7: 81571-81587.
    2. Katsushima K, Natsume A, Ohka F, Shinjo K, Hatanaka A, Ichimura N, Sato S, Takahashi S, Kimura H, Totoki Y, Shibata T, Naito M, Kim HJ, Miyata K, Kataoka K, Kondo Y. Targeting the Notch-regulated non-coding RNA TUG1 for glioma treatment. Nat Commun, 2016; 7: 13616.
    3. Murakami-Tonami Y, Ikeda H, Yamagishi R, Inayoshi M, Inagaki S, Kishida S, Komata Y, Jan K, Takeuchi I, Kondo Y, Maeda T, Sekido Y, Murakami H, Kadomatsu K. SGO1 is involved in the DNA damage response in MYCN-amplified neuroblastoma cells. Sci Rep, 2016; 6: 31615.
    4. Nohara K, Okamura K, Suzuki T, Murai H, Ito T, Shinjo K, Takumi S, Michikawa T, Kondo Y, Hata K. Augmenting effects of gestational arsenite exposure of C3H mice on the hepatic tumors of the F(2) male offspring via the F(1) male offspring. J Appl Toxicol, 2016; 36: 105-112.
    5. Sato S, Katsushima K, Shinjo K, Hatanaka A, Ohka F, Suzuki S, Naiki-Ito A, Soga N, Takahashi S, Kondo Y. Histone Deacetylase Inhibition in Prostate Cancer Triggers miR-320-Mediated Suppression of the Androgen Receptor. Cancer Res, 2016; 76: 4192-4204.
    6. Torigata K, Daisuke O, Mukai S, Hatanaka A, Ohka F, Motooka D, Nakamura S, Ohkawa Y, Yabuta N, Kondo Y, Nojima H. LATS2 Positively Regulates Polycomb Repressive Complex 2. PLoS One, 2016; 11: e0158562.
  • 2015年
    1. Fujii S, Srivastava V, Hegde A, Kondo Y, Shen L, Hoshino K, Gonzalez Y, Wang J, Sasai K, Ma X, Katayama H, Estecio MR, Hamilton SR, Wistuba I, Issa JP, Sen S. Regulation of AURKC expression by CpG island methylation in human cancer cells. Tumour Biol, 2015; 36: 8147-8158.
    2. Gao W, Gu Y, Li Z, Cai H, Peng Q, Tu M, Kondo Y, Shinjo K, Zhu Y, Zhang J, Sekido Y, Han B, Qian Z, Miao Y. miR-615-5p is epigenetically inactivated and functions as a tumor suppressor in pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncogene, 2015; 34: 1629-1640.
    3. Ichimura N, Shinjo K, An B, Shimizu Y, Yamao K, Ohka F, Katsushima K, Hatanaka A, Tojo M, Yamamoto E, Suzuki H, Ueda M, Kondo Y. Aberrant TET1 Methylation Closely Associated with CpG Island Methylator Phenotype in Colorectal Cancer. Cancer Prev Res (Phila), 2015; 8: 702-711.
    4. Ishikawa K, Tsunekawa S, Ikeniwa M, Izumoto T, Iida A, Ogata H, Uenishi E, Seino Y, Ozaki N, Sugimura Y, Hamada Y, Kuroda A, Shinjo K, Kondo Y, Oiso Y. Long-term pancreatic beta cell exposure to high levels of glucose but not palmitate induces DNA methylation within the insulin gene promoter and represses transcriptional activity. PLoS One, 2015; 10: e0115350.
    5. Suzuki H, Aoki K, Chiba K, Sato Y, Shiozawa Y, Shiraishi Y, Shimamura T, Niida A, Motomura K, Ohka F, Yamamoto T, Tanahashi K, Ranjit M, Wakabayashi T, Yoshizato T, Kataoka K, Yoshida K, Nagata Y, Sato-Otsubo A, Tanaka H, Sanada M, Kondo Y, Nakamura H, Mizoguchi M, Abe T, Muragaki Y, Watanabe R, Ito I, Miyano S, Natsume A, Ogawa S. Mutational landscape and clonal architecture in grade II and III gliomas. Nat Genet, 2015; 47: 458-468.
    6. Tanaka I, Osada H, Fujii M, Fukatsu A, Hida T, Horio Y, Kondo Y, Sato A, Hasegawa Y, Tsujimura T, Sekido Y. LIM-domain protein AJUBA suppresses malignant mesothelioma cell proliferation via Hippo signaling cascade. Oncogene, 2015; 34: 73-83.
  • 2014年
    1. Fukatsu A, Ishiguro F, Tanaka I, Kudo T, Nakagawa K, Shinjo K, Kondo Y, Fujii M, Hasegawa Y, Tomizawa K, Mitsudomi T, Osada H, Hata Y, Sekido Y. RASSF3 downregulation increases malignant phenotypes of non-small cell lung cancer. Lung Cancer, 2014; 83: 23-29.
    2. Murakami-Tonami Y, Kishida S, Takeuchi I, Katou Y, Maris JM, Ichikawa H, Kondo Y, Sekido Y, Shirahige K, Murakami H, Kadomatsu K. Inactivation of SMC2 shows a synergistic lethal response in MYCN-amplified neuroblastoma cells. Cell Cycle, 2014; 13: 1115-1131.
    3. Okamoto Y, Shinjo K, Shimizu Y, Sano T, Yamao K, Gao W, Fujii M, Osada H, Sekido Y, Murakami S, Tanaka Y, Joh T, Sato S, Takahashi S, Wakita T, Zhu J, Issa JP, Kondo Y. Hepatitis virus infection affects DNA methylation in mice with humanized livers. Gastroenterology, 2014; 146: 562-572.
    4. Tahara T, Yamamoto E, Madireddi P, Suzuki H, Maruyama R, Chung W, Garriga J, Jelinek J, Yamano HO, Sugai T, Kondo Y, Toyota M, Issa JP, Estecio MR. Colorectal carcinomas with CpG island methylator phenotype 1 frequently contain mutations in chromatin regulators. Gastroenterology, 2014; 146: 530-538 e535.
    5. Tahara T, Yamamoto E, Suzuki H, Maruyama R, Chung W, Garriga J, Jelinek J, Yamano HO, Sugai T, An B, Shureiqi I, Toyota M, Kondo Y, Estecio MR, Issa JP. Fusobacterium in colonic flora and molecular features of colorectal carcinoma. Cancer Res, 2014; 74: 1311-1318.
  • 2013年
    1. Ishiguro F, Murakami H, Mizuno T, Fujii M, Kondo Y, Usami N, Taniguchi T, Yokoi K, Osada H, Sekido Y. Membranous expression of activated leukocyte cell adhesion molecule contributes to poor prognosis and malignant phenotypes of non-small-cell lung cancer. J Surg Res, 2013; 179: 24-32.
    2. Natsume A, Ito M, Katsushima K, Ohka F, Hatanaka A, Shinjo K, Sato S, Takahashi S, Ishikawa Y, Takeuchi I, Shimogawa H, Uesugi M, Okano H, Kim SU, Wakabayashi T, Issa JP, Sekido Y, Kondo Y. Chromatin regulator PRC2 is a key regulator of epigenetic plasticity in glioblastoma. Cancer Res, 2013; 73: 4559-4570.
    3. Xue X, Gao W, Sun B, Xu Y, Han B, Wang F, Zhang Y, Sun J, Wei J, Lu Z, Zhu Y, Sato Y, Sekido Y, Miao Y, Kondo Y. Vasohibin 2 is transcriptionally activated and promotes angiogenesis in hepatocellular carcinoma. Oncogene, 2013; 32: 1724-1734.
  • 2012年
    1. Fujii M, Toyoda T, Nakanishi H, Yatabe Y, Sato A, Matsudaira Y, Ito H, Murakami H, Kondo Y, Kondo E, Hida T, Tsujimura T, Osada H, Sekido Y. TGF-beta synergizes with defects in the Hippo pathway to stimulate human malignant mesothelioma growth. J Exp Med, 2012; 209: 479-494.
    2. Ishiguro F, Murakami H, Mizuno T, Fujii M, Kondo Y, Usami N, Yokoi K, Osada H, Sekido Y. Activated leukocyte cell-adhesion molecule (ALCAM) promotes malignant phenotypes of malignant mesothelioma. J Thorac Oncol, 2012; 7: 890-899.
    3. Katsushima K, Shinjo K, Natsume A, Ohka F, Fujii M, Osada H, Sekido Y, Kondo Y. Contribution of microRNA-1275 to Claudin11 protein suppression via a polycomb-mediated silencing mechanism in human glioma stem-like cells. J Biol Chem, 2012; 287: 27396-27406.
    4. Kishida Y, Natsume A, Kondo Y, Takeuchi I, An B, Okamoto Y, Shinjo K, Saito K, Ando H, Ohka F, Sekido Y, Wakabayashi T. Epigenetic subclassification of meningiomas based on genome-wide DNA methylation analyses. Carcinogenesis, 2012; 33: 436-441.
    5. Kishida Y, Natsume A, Toda H, Toi Y, Motomura K, Koyama H, Matsuda K, Nakayama O, Sato M, Suzuki M, Kondo Y, Wakabayashi T. Correlation between quantified promoter methylation and enzymatic activity of O6-methylguanine-DNA methyltransferase in glioblastomas. Tumour Biol, 2012; 33: 373-381.
    6. Mizuno T, Murakami H, Fujii M, Ishiguro F, Tanaka I, Kondo Y, Akatsuka S, Toyokuni S, Yokoi K, Osada H, Sekido Y. YAP induces malignant mesothelioma cell proliferation by upregulating transcription of cell cycle-promoting genes. Oncogene, 2012; 31: 5117-5122.
    7. Murata T, Kondo Y, Sugimoto A, Kawashima D, Saito S, Isomura H, Kanda T, Tsurumi T. Epigenetic histone modification of Epstein-Barr virus BZLF1 promoter during latency and reactivation in Raji cells. J Virol, 2012; 86: 4752-4761.
    8. Okamoto Y, Sawaki A, Ito S, Nishida T, Takahashi T, Toyota M, Suzuki H, Shinomura Y, Takeuchi I, Shinjo K, An B, Ito H, Yamao K, Fujii M, Murakami H, Osada H, Kataoka H, Joh T, Sekido Y, Kondo Y. Aberrant DNA methylation associated with aggressiveness of gastrointestinal stromal tumour. Gut, 2012; 61: 392-401.
    9. Oki Y, Kondo Y, Yamamoto K, Ogura M, Kasai M, Kobayashi Y, Watanabe T, Uike N, Ohyashiki K, Okamoto S, Ohnishi K, Tomita A, Miyazaki Y, Tohyama K, Mukai HY, Hotta T, Tomonaga M. Phase I/II study of decitabine in patients with myelodysplastic syndrome: a multi-center study in Japan. Cancer Sci, 2012; 103: 1839-1847.
    10. Shinjo K, Okamoto Y, An B, Yokoyama T, Takeuchi I, Fujii M, Osada H, Usami N, Hasegawa Y, Ito H, Hida T, Fujimoto N, Kishimoto T, Sekido Y, Kondo Y. Integrated analysis of genetic and epigenetic alterations reveals CpG island methylator phenotype associated with distinct clinical characters of lung adenocarcinoma. Carcinogenesis, 2012; 33: 1277-1285.
  • 2011年
    1. Cheng AS, Lau SS, Chen Y, Kondo Y, Li MS, Feng H, Ching AK, Cheung KF, Wong HK, Tong JH, Jin H, Choy KW, Yu J, To KF, Wong N, Huang TH, Sung JJ. EZH2-mediated concordant repression of Wnt antagonists promotes beta-catenin-dependent hepatocarcinogenesis. Cancer Res, 2011; 71: 4028-4039.
    2. Ju HX, An B, Okamoto Y, Shinjo K, Kanemitsu Y, Komori K, Hirai T, Shimizu Y, Sano T, Sawaki A, Tajika M, Yamao K, Fujii M, Murakami H, Osada H, Ito H, Takeuchi I, Sekido Y, Kondo Y. Distinct profiles of epigenetic evolution between colorectal cancers with and without metastasis. Am J Pathol, 2011; 178: 1835-1846.
    3. Konishi K, Watanabe Y, Shen L, Guo Y, Castoro RJ, Kondo K, Chung W, Ahmed S, Jelinek J, Boumber YA, Estecio MR, Maegawa S, Kondo Y, Itoh F, Imawari M, Hamilton SR, Issa JP. DNA methylation profiles of primary colorectal carcinoma and matched liver metastasis. PLoS One, 2011; 6: e27889.
    4. Motomura K, Natsume A, Kishida Y, Higashi H, Kondo Y, Nakasu Y, Abe T, Namba H, Wakai K, Wakabayashi T. Benefits of interferon-beta and temozolomide combination therapy for newly diagnosed primary glioblastoma with the unmethylated MGMT promoter: A multicenter study. Cancer, 2011; 117: 1721-1730.
    5. Murakami H, Mizuno T, Taniguchi T, Fujii M, Ishiguro F, Fukui T, Akatsuka S, Horio Y, Hida T, Kondo Y, Toyokuni S, Osada H, Sekido Y. LATS2 is a tumor suppressor gene of malignant mesothelioma. Cancer Res, 2011; 71: 873-883.
    6. Nagashio R, Arai E, Ojima H, Kosuge T, Kondo Y, Kanai Y. Carcinogenetic risk estimation based on quantification of DNA methylation levels in liver tissue at the precancerous stage. Int J Cancer, 2011; 129: 1170-1179.
    7. Ohka F, Natsume A, Motomura K, Kishida Y, Kondo Y, Abe T, Nakasu Y, Namba H, Wakai K, Fukui T, Momota H, Iwami K, Kinjo S, Ito M, Fujii M, Wakabayashi T. The global DNA methylation surrogate LINE-1 methylation is correlated with MGMT promoter methylation and is a better prognostic factor for glioma. PLoS One, 2011; 6: e23332.
  • 2010年
    1. An B, Kondo Y, Okamoto Y, Shinjo K, Kanemitsu Y, Komori K, Hirai T, Sawaki A, Tajika M, Nakamura T, Yamao K, Yatabe Y, Fujii M, Murakami H, Osada H, Tani T, Matsuo K, Shen L, Issa JP, Sekido Y. Characteristic methylation profile in CpG island methylator phenotype-negative distal colorectal cancers. Int J Cancer, 2010; 127: 2095-2105.
    2. Estecio MR, Gallegos J, Vallot C, Castoro RJ, Chung W, Maegawa S, Oki Y, Kondo Y, Jelinek J, Shen L, Hartung H, Aplan PD, Czerniak BA, Liang S, Issa JP. Genome architecture marked by retrotransposons modulates predisposition to DNA methylation in cancer. Genome Res, 2010; 20: 1369-1382.
    3. Shen L, Kantarjian H, Guo Y, Lin E, Shan J, Huang X, Berry D, Ahmed S, Zhu W, Pierce S, Kondo Y, Oki Y, Jelinek J, Saba H, Estey E, Issa JP. DNA methylation predicts survival and response to therapy in patients with myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol, 2010; 28: 605-613.
  • 2009年
    1. Goto Y, Shinjo K, Kondo Y, Shen L, Toyota M, Suzuki H, Gao W, An B, Fujii M, Murakami H, Osada H, Taniguchi T, Usami N, Kondo M, Hasegawa Y, Shimokata K, Matsuo K, Hida T, Fujimoto N, Kishimoto T, Issa JP, Sekido Y. Epigenetic profiles distinguish malignant pleural mesothelioma from lung adenocarcinoma. Cancer Res, 2009; 69: 9073-9082.
    2. Kawaguchi K, Murakami H, Taniguchi T, Fujii M, Kawata S, Fukui T, Kondo Y, Osada H, Usami N, Yokoi K, Ueda Y, Yatabe Y, Ito M, Horio Y, Hida T, Sekido Y. Combined inhibition of MET and EGFR suppresses proliferation of malignant mesothelioma cells. Carcinogenesis, 2009; 30: 1097-1105.
    3. Ohno M, Natsume A, Kondo Y, Iwamizu H, Motomura K, Toda H, Ito M, Kato T, Wakabayashi T. The modulation of microRNAs by type I IFN through the activation of signal transducers and activators of transcription 3 in human glioma. Mol Cancer Res, 2009; 7: 2022-2030.
    4. Oi S, Natsume A, Ito M, Kondo Y, Shimato S, Maeda Y, Saito K, Wakabayashi T. Synergistic induction of NY-ESO-1 antigen expression by a novel histone deacetylase inhibitor, valproic acid, with 5-aza-2'-deoxycytidine in glioma cells. J Neurooncol, 2009; 92: 15-22.
    5. Suzuki Y, Murakami H, Kawaguchi K, Tanigushi T, Fujii M, Shinjo K, Kondo Y, Osada H, Shimokata K, Horio Y, Hasegawa Y, Hida T, Sekido Y. Activation of the PI3K-AKT pathway in human malignant mesothelioma cells. Mol Med Rep, 2009; 2: 181-188.
    6. Yuki K, Natsume A, Yokoyama H, Kondo Y, Ohno M, Kato T, Chansakul P, Ito M, Kim SU, Wakabayashi T. Induction of oligodendrogenesis in glioblastoma-initiating cells by IFN-mediated activation of STAT3 signaling. Cancer Lett, 2009; 284: 71-79.
  • 2008年
    1. Boumber YA, Kondo Y, Chen X, Shen L, Guo Y, Tellez C, Estecio MR, Ahmed S, Issa JP. An Sp1/Sp3 binding polymorphism confers methylation protection. PLoS Genet, 2008; 4: e1000162.
    2. Gao W, Kondo Y, Shen L, Shimizu Y, Sano T, Yamao K, Natsume A, Goto Y, Ito M, Murakami H, Osada H, Zhang J, Issa JP, Sekido Y. Variable DNA methylation patterns associated with progression of disease in hepatocellular carcinomas. Carcinogenesis, 2008: 1901-1910.
    3. Kondo Y, Shen L, Ahmed S, Boumber Y, Sekido Y, Haddad BR, Issa JP. Downregulation of histone H3 lysine 9 methyltransferase G9a induces centrosome disruption and chromosome instability in cancer cells. PLoS ONE, 2008; 3: e2037.
    4. Kondo Y, Shen L, Cheng AS, Ahmed S, Boumber Y, Charo C, Yamochi T, Urano T, Furukawa K, Kwabi-Addo B, Gold DL, Sekido Y, Huang TH, Issa JP. Gene silencing in cancer by histone H3 lysine 27 trimethylation independent of promoter DNA methylation. Nat Genet, 2008; 40: 741-750.
    5. Natsume A, Wakabayashi T, Tsujimura K, Shimato S, Ito M, Kuzushima K, Kondo Y, Sekido Y, Kawatsura H, Narita Y, Yoshida J. The DNA demethylating agent 5-aza-2'-deoxycytidine activates NY-ESO-1 antigenicity in orthotopic human glioma. Int J Cancer, 2008; 122: 2542-2553.
    6. Osada H, Tomida S, Yatabe Y, Tatematsu Y, Takeuchi T, Murakami H, Kondo Y, Sekido Y, Takahashi T. Roles of achaete-scute homologue 1 in DKK1 and E-cadherin repression and neuroendocrine differentiation in lung cancer. Cancer Res, 2008; 68: 1647-1655.
    7. Suehiro Y, Wong CW, Chirieac LR, Kondo Y, Shen L, Webb CR, Chan YW, Chan AS, Chan TL, Wu TT, Rashid A, Hamanaka Y, Hinoda Y, Shannon RL, Wang X, Morris J, Issa JP, Yuen ST, Leung SY, Hamilton SR. Epigenetic-genetic interactions in the APC/WNT, RAS/RAF, and P53 pathways in colorectal carcinoma. Clin Cancer Res, 2008; 14: 2560-2569.
    8. Yamamoto E, Toyota M, Suzuki H, Kondo Y, Sanomura T, Murayama Y, Ohe-Toyota M, Maruyama R, Nojima M, Ashida M, Fujii K, Sasaki Y, Hayashi N, Mori M, Imai K, Tokino T, Shinomura Y. LINE-1 hypomethylation is associated with increased CpG island methylation in Helicobacter pylori-related enlarged-fold gastritis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2008; 17: 2555-2564.
    9. Yokoyama T, Osada H, Murakami H, Tatematsu Y, Taniguchi T, Kondo Y, Yatabe Y, Hasegawa Y, Shimokata K, Horio Y, Hida T, Sekido Y. YAP1 is involved in mesothelioma development and negatively regulated by Merlin through phosphorylation. Carcinogenesis, 2008; 29: 2139-2146.
  • 2007年
    1. Boumber YA, Kondo Y, Chen X, Shen L, Gharibyan V, Konishi K, Estey E, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Issa JP. RIL, a LIM gene on 5q31, is silenced by methylation in cancer and sensitizes cancer cells to apoptosis. Cancer Res, 2007; 67: 1997-2005.
    2. Kondo Y, Shen L, Suzuki S, Kurokawa T, Masuko K, Tanaka Y, Kato H, Mizuno Y, Yokoe M, Sugauchi F, Hirashima N, Orito E, Osada H, Ueda R, Guo Y, Chen X, Issa JP, Sekido Y. Alterations of DNA methylation and histone modifications contribute to gene silencing in hepatocellular carcinomas. Hepatol Res, 2007; 37: 974-983.
    3. Sato N, Fukui T, Taniguchi T, Yokoyama T, Kondo M, Nagasaka T, Goto Y, Gao W, Ueda Y, Yokoi K, Minna JD, Osada H, Kondo Y, Sekido Y. RhoB is frequently downregulated in non-small-cell lung cancer and resides in the 2p24 homozygous deletion region of a lung cancer cell line. Int J Cancer, 2007; 120: 543-551.
    4. Shen L, Kondo Y, Ahmed S, Boumber Y, Konishi K, Guo Y, Chen X, Vilaythong JN, Issa JP. Drug sensitivity prediction by CpG island methylation profile in the NCI-60 cancer cell line panel. Cancer Res, 2007; 67: 11335-11343.
    5. Shen L, Kondo Y, Guo Y, Zhang J, Zhang L, Ahmed S, Shu J, Chen X, Waterland RA, Issa JP. Genome-wide profiling of DNA methylation reveals a class of normally methylated CpG island promoters. PLoS Genet, 2007; 3: 2023-2036.
    6. Shen L, Toyota M, Kondo Y, Lin E, Zhang L, Guo Y, Hernandez NS, Chen X, Ahmed S, Konishi K, Hamilton SR, Issa JP. Integrated genetic and epigenetic analysis identifies three different subclasses of colon cancer. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007; 104: 18654-18659.
    7. Tabe Y, Konopleva M, Kondo Y, Contractor R, Tsao T, Konoplev S, Shi Y, Ling X, Watt JC, Tsutsumi-Ishii Y, Ohsaka A, Nagaoka I, Issa JP, Kogan SC, Andreeff M. PPARgamma-active triterpenoid CDDO enhances ATRA-induced differentiation in APL. Cancer Biol Ther, 2007; 6: 1967-1977.
    8. Watanabe Y, Toyota M, Kondo Y, Suzuki H, Imai T, Ohe-Toyota M, Maruyama R, Nojima M, Sasaki Y, Sekido Y, Hiratsuka H, Shinomura Y, Imai K, Itoh F, Tokino T. PRDM5 identified as a target of epigenetic silencing in colorectal and gastric cancer. Clin Cancer Res, 2007; 13: 4786-4794.
  • 2006年
    1. Tabe Y, Konopleva M, Kondo Y, Contractor R, Jin L, Ruvolo V, Tsutsumi-Ishii Y, Miyake K, Miyake N, Ohsaka A, Nagaoka I, Issa JP, Andreeff M. PML-RARalpha and AML1-ETO translocations are rarely associated with methylation of the RARbeta2 promoter. Ann Hematol, 2006; 85: 689-704.
  • 2005年
    1. Shen L, Kondo Y, Rosner GL, Xiao L, Hernandez NS, Vilaythong J, Houlihan PS, Krouse RS, Prasad AR, Einspahr JG, Buckmeier J, Alberts DS, Hamilton SR, Issa JP. MGMT promoter methylation and field defect in sporadic colorectal cancer. J Natl Cancer Inst, 2005; 97: 1330-1338.
  • 2004年
    1. Kondo Y, Shen L, Yan PS, Huang TH, Issa JP. Chromatin immunoprecipitation microarrays for identification of genes silenced by histone H3 lysine 9 methylation. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004; 101: 7398-7403.
    2. Yang AS, Estecio MR, Doshi K, Kondo Y, Tajara EH, Issa JP. A simple method for estimating global DNA methylation using bisulfite PCR of repetitive DNA elements. Nucleic Acids Res, 2004; 32: e38.
    3. Youssef EM, Chen XQ, Higuchi E, Kondo Y, Garcia-Manero G, Lotan R, Issa JP. Hypermethylation and silencing of the putative tumor suppressor Tazarotene-induced gene 1 in human cancers. Cancer Res, 2004; 64: 2411-2417.
  • 2003年
    1. Fujii S, Luo RZ, Yuan J, Kadota M, Oshimura M, Dent SR, Kondo Y, Issa JP, Bast RC, Jr., Yu Y. Reactivation of the silenced and imprinted alleles of ARHI is associated with increased histone H3 acetylation and decreased histone H3 lysine 9 methylation. Hum Mol Genet, 2003; 12: 1791-1800.
    2. Kondo Y, Issa JP. Enrichment for histone H3 lysine 9 methylation at Alu repeats in human cells. J Biol Chem, 2003; 278: 27658-27662.
    3. Kondo Y, Shen L, Issa JP. Critical role of histone methylation in tumor suppressor gene silencing in colorectal cancer. Mol Cell Biol, 2003; 23: 206-215.
    4. Shen L, Kondo Y, Hamilton SR, Rashid A, Issa JP. P14 methylation in human colon cancer is associated with microsatellite instability and wild-type p53. Gastroenterology, 2003; 124: 626-633.
    5. Shen L, Toyota M, Kondo Y, Obata T, Daniel S, Pierce S, Imai K, Kantarjian HM, Issa JP, Garcia-Manero G. Aberrant DNA methylation of p57KIP2 identifies a cell-cycle regulatory pathway with prognostic impact in adult acute lymphocytic leukemia. Blood, 2003; 101: 4131-4136.
    6. Suzuki S, Kondo Y, Hirashima N, Kato H, Sugauchi F, Tanaka Y, Orito E, Yang Y, Shen Y, Sakakibara K, Ueda R, Mizokami M. Evaluation of loss of heterozygosity before and after interferon therapy in patients with hepatitis C virus infection who developed hepatocellular carcinoma during follow up. J Gastroenterol Hepatol, 2003; 18: 1364-1372.
  • 2002年
    1. Shen L, Kondo Y, Issa JP, Garcia-Manero G. Lack of p21(CIP1) DNA methylation in acute lymphocytic leukemia. Blood, 2002; 100: 3432-3433; author reply 3433-3434.
  • 2001年
    1. Kanai Y, Ushijima S, Kondo Y, Nakanishi Y, Hirohashi S. DNA methyltransferase expression and DNA methylation of CPG islands and peri-centromeric satellite regions in human colorectal and stomach cancers. Int J Cancer, 2001; 91: 205-212.
  • 2000年
    1. Kondo Y, Kanai Y, Sakamoto M, Mizokami M, Ueda R, Hirohashi S. Genetic instability and aberrant DNA methylation in chronic hepatitis and cirrhosis--A comprehensive study of loss of heterozygosity and microsatellite instability at 39 loci and DNA hypermethylation on 8 CpG islands in microdissected specimens from patients with hepatocellular carcinoma. Hepatology, 2000; 32: 970-979.
    2. Zhu X, Kanai Y, Saito A, Kondo Y, Hirohashi S. Aberrant expression of beta-catenin and mutation of exon 3 of the beta-catenin gene in renal and urothelial carcinomas. Pathol Int, 2000; 50: 945-952.
  • 1999年
    1. Kato H, Mizokami M, Nakano T, Kondo Y, Dashnyam B, Oyunsuren T, Ueda R. High prevalence and phylogenetic analysis of TT-virus infection in Mongolia. Virus Res, 1999; 60: 171-179.
    2. Kato T, Mizokami M, Orito E, Ohba K, Nakano T, Kondo Y, Tanaka Y, Ueda R, Mukaide M, Yasuda K, Iino S. Amino acid substitutions in NS5A region of GB virus C and response to interferon therapy. J Med Virol, 1999; 57: 376-382.
    3. Kondo Y, Kanai Y, Sakamoto M, Genda T, Mizokami M, Ueda R, Hirohashi S. Beta-catenin accumulation and mutation of exon 3 of the beta-catenin gene in hepatocellular carcinoma. Jpn J Cancer Res, 1999; 90: 1301-1309.
    4. Kondo Y, Kanai Y, Sakamoto M, Mizokami M, Ueda R, Hirohashi S. Microsatellite instability associated with hepatocarcinogenesis. J Hepatol, 1999; 31: 529-536.
    5. Nakano T, Park YM, Mizokami M, Choi JY, Orito E, Ohno T, Kato T, Kondo Y, Tanaka Y, Kato H, Kato T, Kim BS. TT virus infection among blood donors and patients with non-B, non-C liver diseases in Korea. J Hepatol, 1999; 30: 389-393.
  • 1998年
    1. Kato T, Mizokami M, Nakano T, Orito E, Ohba K, Kondo Y, Tanaka Y, Ueda R, Mukaide M, Fujita K, Yasuda K, Iino S. Heterogeneity in E2 region of GBV-C/hepatitis G virus and hepatitis C virus. J Med Virol, 1998; 55: 109-117.
    2. Kondo Y, Mizokami M, Nakano T, Kato T, Tanaka Y, Hirashima N, Ueda R, Kunimatsu M, Sasaki M, Yasuda K, Iino S. Analysis of conserved ambisense sequences within GB virus C. J Infect Dis, 1998; 178: 1185-1188.
    3. Tanaka Y, Mizokami M, Orito E, Ohba K, Kato T, Kondo Y, Mboudjeka I, Zekeng L, Kaptue L, Bikandou B, M'Pele P, Takehisa J, Hayami M, Suzuki Y, Gojobori T. African origin of GB virus C/hepatitis G virus. FEBS Lett, 1998; 423: 143-148.
    4. Tanaka Y, Mizokami M, Orito E, Ohba K, Nakano T, Kato T, Kondo Y, Ding X, Ueda R, Sonoda S, Tajima K, Miura T, Hayami M. GB virus C/hepatitis G virus infection among Colombian native Indians. Am J Trop Med Hyg, 1998; 59: 462-467.
  • 1997年
    1. Kato T, Mizokami M, Nakano T, Kondo Y, Ohba K, Orito E, Ueda R, Mukaide M, Gurtsevitch V, Syrtsev A, Ruzibakiev R, Abdurakhnamov M, Yamashita M, Hayami M. High prevalence of GB virus C/hepatitis G virus infection among the Jewish population in Uzbekistan. Virus Res, 1997; 48: 81-87.
    2. Kondo Y, Mizokami M, Nakano T, Kato T, Ohba K, Orito E, Ueda R, Mukaide M, Hikiji K, Oyunsuren T, Cooksley WG. Genotype of GB virus C/hepatitis G virus by molecular evolutionary analysis. Virus Res, 1997; 52: 221-230.
    3. Kondo Y, Mizokami M, Nakano T, Kato T, Ueda R, Mukaide M, Hikiji K, Ishida T, Dorjsuren D, Dashnyam B, Oyunsuren T. Prevalence and molecular epidemiology of GB virus C/hepatitis G virus infection in Mongolia. J Med Virol, 1997; 52: 143-148.
    4. Orito E, Mizokami M, Yasuda K, Sugihara K, Nakamura M, Mukaide M, Ohba KI, Nakano T, Kato T, Kondo Y, Kumada T, Ueda R, Iino S. Interferon-alpha therapy in patients dually infected with hepatitis C virus and GB virus C/hepatitis G virus--virological response of HGV and pretreatment HGV viremia level. J Hepatol, 1997; 27: 603-612.

研究キーワード

エピジェネティクス、がん、治療

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　生命科学の進歩に伴い、疾患を生命現象の一つとして捉え細胞レベルで解析する方法論が確立しつつあり、疾患に関する新しい発見が次々と明らかとなりつつあります。医学の発展は人の健康につながり、多くの人々の希望でもあると思います。まだ解明されていない医学的課題に対して挑戦し、様々な切り口でアプローチすることにより、疾患発症に関わるエピジェネティクス制御機構について解明していきたいと考えます。

　基礎研究に携わることは決して毎日が楽しいわけではありません。しかしいつの日か積み重ねた研究が難病に苦しむ患者さんを救うことがあると信じています。

　私たちの研究に興味のある方は、是非気軽にお訪ね下さい。