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神経疾患病態統御部門神経情報薬理学(薬理学)

研究室概要

生体内で細胞は、細胞内外の情報を受け取り、隣り合う細胞や細胞外の基質と接着することで、特有の形態を呈し極性を獲得している。これらの過程は細胞が臓器や組織で特有の機能を発揮するために必須であり、生命活動の根本とも言える。これらの過程に異常が生じると循環器疾患、癌、神経・精神疾患など多様な疾患が引き起こされる。すなわち、細胞形態、運動、接着、極性の制御機構を解明することは、生物の基本的な成り立ちを明らかにするだけでなく、様々な疾患の原因や治療法を確立する上で欠くことができない。我々の研究室では、細胞の形態、運動、接着、極性の分子機構を解明することにより、精神・神経疾患や循環器疾患の病態を細胞レベルから解き明かすことを目標にしている。

研究プロジェクト

1. 細胞形態を制御する分子機構の解析

生体内で細胞は、細胞内外の情報を受け取り、隣り合う細胞や細胞外の基質と接着することで、特有の形態を呈し極性を獲得している。これらの過程は、細胞が臓器や組織で特有の機能を発揮するために必須であり、生命活動の根本とも言える。これらの過程に異常が生じると循環器疾患、癌、神経・精神疾患など多様な疾患が引き起こされる。すなわち、細胞形態、運動、接着、極性の制御機構を解明することは、様々な疾患の治療法を確立する上で欠くことができない。我々の研究室では、低分子量G蛋白質Rhoファミリーが細胞の形態変化、運動能、接着能、極性形成に重要な役割を担っていることを見出し、その活性制御機構や作用機序を解明することを目標としている。Rac、Cdc42、Rhoを始めとするRhoファミリーは、活性型と不活性型をサイクルすることにより細胞内で分子スイッチとして機能している。Rhoファミリーの活性は、数種の活性制御因子により厳密に制御されている。活性型のRhoファミリーは、特異的な標的蛋白質を介して多様な生理機能を発揮する。我々の研究室では生化学的手法によりRhoファミリーの標的蛋白質を多数同定し、分子生物学や細胞生物学的手法を用いてその生理機能を解析している。現在、Cdc42の標的蛋白質Par6/Par3/aPKC、Cdc42とRac1の標的蛋白質IQGAP、RhoAの標的蛋白質 Rho-キナーゼとミオシンホスファターゼのミオシン結合サブユニットを主に研究対象としている。我々の研究により、Rhoファミリーによる極性形成、細胞骨格の再構築による形態変化、細胞接着の再配置、細胞運動を制御する分子機構が明らかになりつつある。例えば、Rho-キナーゼは、平滑筋収縮に代表されるように収縮力の発生に必須で、細胞運動に寄与することを見出している。IQGAP1は上皮細胞において細胞間接着を制御し、上皮細胞の極性を維持している。また、運動している細胞でIQGAP1は、細胞骨格を制御することで極性形成や運動能に関与することを明らかにしている。一方で、Rhoファミリーの活性制御因子に着目し、Rhoファミリーの活性制御機構の解明を目指すと共に、その疾患との関連を解析している。これらRhoファミリーを中心とした解析により細胞形態を制御する分子機構を紐解き、精神神経疾患、循環器疾患や癌などの疾患に対する治療法の礎を築きたいと考えている。


2. 神経細胞の極性・回路網形成

i) 神経細胞の極性形成機構の解明
神経細胞は脳内において複雑なネットワークを形成するが、その基本機能は信号を受け取り統合して他の細胞に伝えることである。そのため、神経細胞は分化の過程で、通常一本の軸索と複数の樹状突起を形成し、樹状突起から信号を入力して軸索から信号を出力するという極性を獲得する。しかし、神経細胞の極性がいかにして形成されるのかは長らく不明であった。我々は、細胞がどのようにしてこのような「極性」を確立するか、その分子メカニズムの解明を目指している。我々は、初代培養海馬神経細胞を実験モデルとし、CRMP-2が成長しつつある軸索の遠位側に濃縮すること、CRMP-2の過剰発現により複数の軸索が形成されることを見出しCRMP-2が神経細胞の極性に関与することを明らかにした。この発見は、神経細胞の極性形成機構の分野に新時代をもたらした。さらにその後、CRMP-2がtubulinヘテロ二量体と複合体を形成し、微小管の重合を促進する、CRMP-2がNumbを介して接着分子L1のendocytosisを促進し、軸索伸長を促進する、CRMP-2がKinesin-1を介してSra-1/WAVE1複合体やtubulin、TrK受容体を軸索遠位部へ選択的に輸送することで軸索形成に関与する、CRMP-2の活性がRho-キナーゼやGSK-3βのリン酸化により制御されることを明らかにしている。

ⅱ)生体内での神経細胞の軸索形成機構の解明
現在までに、我々を初めとする複数のグループが培養条件下での神経細胞の軸索形成を制御する様々なシグナル伝達経路を明らかにしてきた。しかしながら、培養条件下とは異なり生体内において神経細胞がどのようにして軸索を形成し極性化するのかは未解明のままであった。我々の研究室では、発生期の大脳新皮質興奮性神経細胞をモデルとし、生体内での軸索形成を制御する細胞内・外のシグナルネットワークを包括的に明らかにすることを目標に研究を行なっている。最近我々は、未熟な神経細胞と既に成熟した神経細胞の軸索(パイオニア軸索)との間に免疫グロブリン様細胞接着分子であるTAG-1を介した密接な細胞間相互作用があり、TAG-1がRac1を局所的に活性化することが、軸索形成に重要な役割を果たしていることを見出した(Namba et al, Neuron, 2014; Namba et al, Physiol Rev 2015)。TAG-1はてんかん等との関連も示唆されており、これらの研究成果は神経回路網の形成異常に伴う疾患の病因解明に結びつくと期待される。


3. 精神疾患および循環器疾患の病態解明と治療法の開発
ⅰ) 統合失調症とDISC1
統合失調症は、生涯発症率が約1%と頻度が高く、難治例も数多く存在する重篤な精神障害である。統合失調症の発症の分子機構は現在なお不明であり、治療の分子標的は定まっていない。近年、中枢神経系の発達障害が発症仮説として有力と考えられている。また統合失調症は遺伝因子と共に、胎生期、周産期、思春期などの環境要因の双方が発症に関与する多因子疾患である。比較的進んでいる近年のゲノム解析により、統合失調症の発症脆弱性遺伝子が複数報告されている。その中でもDISC1は遺伝子家系解析で最も有力な原因遺伝子と考えられている。我々の研究室では、発症脆弱性因子間を結ぶシグナルネットワークに着目し、ネットワークを構成するシグナルタンパク質の遺伝子の神経細胞内での分子間相互作用を網羅的に解析することにより,統合失調症の病態や発症のメカニズムを明らかにすることを目標に研究を行なっている。我々は、DISC1の結合蛋白質を探索して、Nudel複合体、Kinesin-1、Grb2を同定し、DISC1がKinesin-1とNudel複合体とGrb2を繋ぐ積み荷受容体として働き、Nudel複合体とGrb2を軸索遠位部へ輸送することで、軸索形成や伸長に関与することを見出した。また、DISC1がGirdinと共同して歯状回の神経細胞移動に関与することも見出した。最近、DISC1ノックアウトマウスを作製し、DISC1ノックアウトマウスが統合失調症様の行動異常を示すことを明らかにし、DISC1による樹状突起およびシナプスへのmRNA輸送機構を解明した(Tsuboi et al. Nat Neurosci 2015)。

ⅱ) 循環器疾患とRho/Rho-kinase
狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、脳出血、高血圧などの動脈硬化性疾患は我が国の死因の大きな部分を占め、これら疾患には血管の異常収縮や炎症性の細胞の遊走が深く関わっていることが知られている。我々は、この血管の異常収縮や細胞の遊走に、低分子量GTP結合蛋白質 Rhoとそのエフェクター分子Rho-kinaseが重要な役割を果たしていること、また上記の疾患モデルにRho-kinaseの阻害剤が有効であることを明らかにしてきた。自然発症高血圧ラット(SHR)においてもRhoの活性が亢進しており、これらの病態においてはRho/Rho-kinaseシグナル系の異常な活性亢進が起こっていると推定されている。その分子基盤を解析することで疾患発症のメカニズムの一端が明らかなるものと考えている。我々は、 Rho-kinase阻害剤は平滑筋細胞、内皮細胞、マクロファージの細胞遊走を抑制するが、繊維芽細胞や上皮細胞の遊走は阻害しないことを見出した。また、細胞遊走の様式によってもその影響が異なることを見出した。平滑筋細胞やマクロファージの遊走は動脈硬化形成過程に重要な役割を果たすと考えられており、特にこの過程にRho-kinaseが関わっていると考えられる。現在、Rho-kinase阻害剤の動脈硬化性疾患に対する有用性が世界的に注目されているが、その開発の歴史は浅い。我々はヒトに経口投与可能な新規 Rho-kinase阻害薬を開発する事を目標としている。また、動脈硬化性疾患においてRhoシグナル伝達系分子が疾患の原因遺伝子や感受性遺伝子となっている可能性が高いと考え、遺伝学的な解析も行っている。

4. 情動行動・学習の制御機構の解明
快・不快、恐怖などの情動はモノアミン系神経により制御されていることが知られており、モノアミン系神経による報酬系は線虫からヒトまで幅広く保存されている。モノアミンやグルタミン酸の細胞内シグナルの一部が明らかになりつつあるが、情動行動・学習に関連する細胞内シグナルについては不明な点が多く残っている。我々は、情動行動・学習の制御機構を理解するための情報基盤を構築することを目的とし、関連する神経回路の動作原理や再編を制御するメカニズムの一端を明らかにすることを目標としている。最近、我々は、新たに開発したリン酸化プロテオミクス法により、マウスの側坐核で起こるリン酸化シグナルを網羅的に解析し、ドーパミンの下流でリン酸化される蛋白質を100種類以上同定した(Amano et al. J Cell Biol 2015; Nagai et al. Neuron 2016)。それらの情報を基に、ドーパミンが中型有棘神経細胞のD1受容体-プロテインキナーゼA(PKA)経路を介して低分子量G蛋白質Rap1を活性化することを明らかにした(Nagai et al. Neuron 2016)。さらに、Rap1がmitogen activated protein kinase(MAPK)とKチャネルを介して神経細胞の興奮性を高め、グルタミン酸神経伝達への応答性が上昇する結果、神経細胞が発火して快情動行動が発現することも見出している。これら一連の成果は、ドーパミンが快情動行動を生み出すしくみ(作用機構)を分子レベルで初めて明らかにしたものである。さらに、これらリン酸化基質の情報を管理するデータベース(KANPHOS, https://kanphos.neuroinf.jp)を作成し公開している(Nagai et al, Trends Pharmacol Sci, 2016)。

→詳細はこちら
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/Yakuri/projects/projects.htm

教員

構成員名役職所属
貝淵 弘三 教授 神経情報薬理学
天野 睦紀 准教授 神経情報薬理学
西岡 朋生 助教 神経情報薬理学
坪井 大輔 特任助教 神経情報薬理学
黒田 啓介 特任助教 神経情報薬理学
辻村 啓太 特任助教 神経情報薬理学
船橋 靖広 助教 神経情報薬理学

研究実績

  • 2016年
    1. Nagai T, Yoshimoto J, Kannon T, Kuroda K, Kaibuchi K. Phosphorylation Signals in Striatal Medium Spiny Neurons. Trends Pharmacol Sci, 2016; 37: 858-871.
    2. Nagai T, Nakamuta S, Kuroda K, Nakauchi S, Nishioka T, Takano T, Zhang X, Tsuboi D, Funahashi Y, Nakano T, Yoshimoto J, Kobayashi K, Uchigashima M, Watanabe M, Miura M, Nishi A, Kobayashi K, Yamada K, Amano M, Kaibuchi K. Phosphoproteomics of the Dopamine Pathway Enables Discovery of Rap1 Activation as a Reward Signal In Vivo. Neuron, 2016; 89: 550-565.
    3. Yura Y, Amano M, Takefuji M, Bando T, Suzuki K, Kato K, Hamaguchi T, Hasanuzzaman Shohag M, Takano T, Funahashi Y, Nakamuta S, Kuroda K, Nishioka T, Murohara T, Kaibuchi K. Focused Proteomics Revealed a Novel Rho-kinase Signaling Pathway in the Heart. Cell Struct Funct, 2016; 41: 105-120.
    4. Matsuzawa K, Akita H, Watanabe T, Kakeno M, Matsui T, Wang S, Kaibuchi K. PAR3-aPKC regulates Tiam1 by modulating suppressive internal interactions. Mol Biol Cell, 2016; 27: 1511-1523.
    5. Amano M, Nishioka T, Yura Y, Kaibuchi K. Identification of Protein Kinase Substrates by the Kinase-Interacting Substrate Screening (KISS) Approach. Curr Protoc Cell Biol, 2016; 72: 14 16 11-14 16 12.
  • 2015年
    1. Xu C, Funahashi Y, Watanabe T, Takano T, Nakamuta S, Namba T, Kaibuchi K. Radial Glial Cell-Neuron Interaction Directs Axon Formation at the Opposite Side of the Neuron from the Contact Site. J Neurosci, 2015; 35: 14517-14532.
    2. Watanabe T, Kakeno M, Matsui T, Sugiyama I, Arimura N, Matsuzawa K, Shirahige A, Ishidate F, Nishioka T, Taya S, Hoshino M, Kaibuchi K. TTBK2 with EB1/3 regulates microtubule dynamics in migrating cells through KIF2A phosphorylation. J Cell Biol, 2015; 210: 737-751.
    3. Tsuboi D, Kuroda K, Tanaka M, Namba T, Iizuka Y, Taya S, Shinoda T, Hikita T, Muraoka S, Iizuka M, Nimura A, Mizoguchi A, Shiina N, Sokabe M, Okano H, Mikoshiba K, Kaibuchi K. Disrupted-in-schizophrenia 1 regulates transport of ITPR1 mRNA for synaptic plasticity. Nat Neurosci, 2015; 18: 698-707.
    4. Takano T, Xu C, Funahashi Y, Namba T, Kaibuchi K. Neuronal polarization. Development, 2015; 142: 2088-2093.
    5. Shohag MH, Nishioka T, Ahammad RU, Nakamuta S, Yura Y, Hamaguchi T, Kaibuchi K, Amano M. Phosphoproteomic Analysis Using the WW and FHA Domains as Biological Filters. Cell Struct Funct, 2015; 40: 95-104.
    6. Nishioka T, Shohag MH, Amano M, Kaibuchi K. Developing novel methods to search for substrates of protein kinases such as Rho-kinase. Biochim Biophys Acta, 2015; 1854: 1663-1666.
    7. Namba T, Funahashi Y, Nakamuta S, Xu C, Takano T, Kaibuchi K. Extracellular and Intracellular Signaling for Neuronal Polarity. Physiol Rev, 2015; 95: 995-1024.
    8. Matsui T, Watanabe T, Matsuzawa K, Kakeno M, Okumura N, Sugiyama I, Itoh N, Kaibuchi K. PAR3 and aPKC regulate Golgi organization through CLASP2 phosphorylation to generate cell polarity. Mol Biol Cell, 2015; 26: 751-761.
    9. Hamaguchi T, Nakamuta S, Funahashi Y, Takano T, Nishioka T, Shohag MH, Yura Y, Kaibuchi K, Amano M. In vivo screening for substrates of protein kinase A using a combination of proteomic approaches and pharmacological modulation of kinase activity. Cell Struct Funct, 2015; 40: 1-12.
    10. Amano M, Hamaguchi T, Shohag MH, Kozawa K, Kato K, Zhang X, Yura Y, Matsuura Y, Kataoka C, Nishioka T, Kaibuchi K. Kinase-interacting substrate screening is a novel method to identify kinase substrates. J Cell Biol, 2015; 209: 895-912.
  • 2014年
    1. Namba T, Kibe Y, Funahashi Y, Nakamuta S, Takano T, Ueno T, Shimada A, Kozawa S, Okamoto M, Shimoda Y, Oda K, Wada Y, Masuda T, Sakakibara A, Igarashi M, Miyata T, Faivre-Sarrailh C, Takeuchi K, Kaibuchi K. Pioneering axons regulate neuronal polarization in the developing cerebral cortex. Neuron, 2014; 81: 814-829.
    2. Kakeno M, Matsuzawa K, Matsui T, Akita H, Sugiyama I, Ishidate F, Nakano A, Takashima S, Goto H, Inagaki M, Kaibuchi K, Watanabe T. Plk1 phosphorylates CLIP-170 and regulates its binding to microtubules for chromosome alignment. Cell Struct Funct, 2014; 39: 45-59.
    3. Funahashi Y, Namba T, Nakamuta S, Kaibuchi K. Neuronal polarization in vivo: Growing in a complex environment. Curr Opin Neurobiol, 2014; 27: 215-223.
  • 2013年
    1. Funahashi Y, Namba T, Fujisue S, Itoh N, Nakamuta S, Kato K, Shimada A, Xu C, Shan W, Nishioka T, Kaibuchi K. ERK2-mediated phosphorylation of Par3 regulates neuronal polarization. J Neurosci, 2013; 33: 13270-13285.
  • 2012年
    1. Wang S, Watanabe T, Matsuzawa K, Katsumi A, Kakeno M, Matsui T, Ye F, Sato K, Murase K, Sugiyama I, Kimura K, Mizoguchi A, Ginsberg MH, Collard JG, Kaibuchi K. Tiam1 interaction with the PAR complex promotes talin-mediated Rac1 activation during polarized cell migration. J Cell Biol, 2012; 199: 331-345.
    2. Kato K, Yazawa T, Taki K, Mori K, Wang S, Nishioka T, Hamaguchi T, Itoh T, Takenawa T, Kataoka C, Matsuura Y, Amano M, Murohara T, Kaibuchi K. The inositol 5-phosphatase SHIP2 is an effector of RhoA and is involved in cell polarity and migration. Mol Biol Cell, 2012; 23: 2593-2604.
  • 2011年
    1. Sato K, Watanabe T, Wang S, Kakeno M, Matsuzawa K, Matsui T, Yokoi K, Murase K, Sugiyama I, Ozawa M, Kaibuchi K. Numb controls E-cadherin endocytosis through p120 catenin with aPKC. Mol Biol Cell, 2011; 22: 3103-3119.
    2. Namba T, Nakamuta S, Funahashi Y, Kaibuchi K. The role of selective transport in neuronal polarization. Dev Neurobiol, 2011; 71: 445-457.
    3. Nakamuta S, Funahashi Y, Namba T, Arimura N, Picciotto MR, Tokumitsu H, Soderling TR, Sakakibara A, Miyata T, Kamiguchi H, Kaibuchi K. Local application of neurotrophins specifies axons through inositol 1,4,5-trisphosphate, calcium, and Ca2+/calmodulin-dependent protein kinases. Sci Signal, 2011; 4: ra76.
    4. Kuroda K, Yamada S, Tanaka M, Iizuka M, Yano H, Mori D, Tsuboi D, Nishioka T, Namba T, Iizuka Y, Kubota S, Nagai T, Ibi D, Wang R, Enomoto A, Isotani-Sakakibara M, Asai N, Kimura K, Kiyonari H, Abe T, Mizoguchi A, Sokabe M, Takahashi M, Yamada K, Kaibuchi K. Behavioral alterations associated with targeted disruption of exons 2 and 3 of the Disc1 gene in the mouse. Hum Mol Genet, 2011; 20: 4666-4683.
  • 2010年
    1. Itoh N, Nakayama M, Nishimura T, Fujisue S, Nishioka T, Watanabe T, Kaibuchi K. Identification of focal adhesion kinase (FAK) and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-kinase) as Par3 partners by proteomic analysis. Cytoskeleton (Hoboken), 2010; 67: 297-308.
    2. Amano M, Tsumura Y, Taki K, Harada H, Mori K, Nishioka T, Kato K, Suzuki T, Nishioka Y, Iwamatsu A, Kaibuchi K. A proteomic approach for comprehensively screening substrates of protein kinases such as Rho-kinase. PLoS One, 2010; 5: e8704.
  • 2009年
    1. Watanabe T, Sato K, Kaibuchi K. Cadherin-mediated intercellular adhesion and signaling cascades involving small GTPases. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2009; 1: a003020.
    2. Watanabe T, Noritake J, Kakeno M, Matsui T, Harada T, Wang S, Itoh N, Sato K, Matsuzawa K, Iwamatsu A, Galjart N, Kaibuchi K. Phosphorylation of CLASP2 by GSK-3beta regulates its interaction with IQGAP1, EB1 and microtubules. J Cell Sci, 2009; 122: 2969-2979.
    3. Mori K, Amano M, Takefuji M, Kato K, Morita Y, Nishioka T, Matsuura Y, Murohara T, Kaibuchi K. Rho-kinase contributes to sustained RhoA activation through phosphorylation of p190A RhoGAP. J Biol Chem, 2009; 284: 5067-5076.
    4. Hikita T, Taya S, Fujino Y, Taneichi-Kuroda S, Ohta K, Tsuboi D, Shinoda T, Kuroda K, Funahashi Y, Uraguchi-Asaki J, Hashimoto R, Kaibuchi K. Proteomic analysis reveals novel binding partners of dysbindin, a schizophrenia-related protein. J Neurochem, 2009; 110: 1567-1574.
    5. Arimura N, Kimura T, Nakamuta S, Taya S, Funahashi Y, Hattori A, Shimada A, Menager C, Kawabata S, Fujii K, Iwamatsu A, Segal RA, Fukuda M, Kaibuchi K. Anterograde transport of TrkB in axons is mediated by direct interaction with Slp1 and Rab27. Dev Cell, 2009; 16: 675-686.
    6. Arimura N, Hattori A, Kimura T, Nakamuta S, Funahashi Y, Hirotsune S, Furuta K, Urano T, Toyoshima YY, Kaibuchi K. CRMP-2 directly binds to cytoplasmic dynein and interferes with its activity. J Neurochem, 2009; 111: 380-390.
  • 2008年
    1. Nakayama M, Goto TM, Sugimoto M, Nishimura T, Shinagawa T, Ohno S, Amano M, Kaibuchi K. Rho-kinase phosphorylates PAR-3 and disrupts PAR complex formation. Dev Cell, 2008; 14: 205-215.
  • 2007年
    1. Wang S, Watanabe T, Noritake J, Fukata M, Yoshimura T, Itoh N, Harada T, Nakagawa M, Matsuura Y, Arimura N, Kaibuchi K. IQGAP3, a novel effector of Rac1 and Cdc42, regulates neurite outgrowth. J Cell Sci, 2007; 120: 567-577.
    2. Taya S, Shinoda T, Tsuboi D, Asaki J, Nagai K, Hikita T, Kuroda S, Kuroda K, Shimizu M, Hirotsune S, Iwamatsu A, Kaibuchi K. DISC1 regulates the transport of the NUDEL/LIS1/14-3-3epsilon complex through kinesin-1. J Neurosci, 2007; 27: 15-26.
    3. Shinoda T, Taya S, Tsuboi D, Hikita T, Matsuzawa R, Kuroda S, Iwamatsu A, Kaibuchi K. DISC1 regulates neurotrophin-induced axon elongation via interaction with Grb2. J Neurosci, 2007; 27: 4-14.
    4. Nishimura T, Kaibuchi K. Numb controls integrin endocytosis for directional cell migration with aPKC and PAR-3. Dev Cell, 2007; 13: 15-28.
    5. Arimura N, Kaibuchi K. Neuronal polarity: from extracellular signals to intracellular mechanisms. Nat Rev Neurosci, 2007; 8: 194-205.
  • 2006年
    1. Yoshimura T, Arimura N, Kawano Y, Kawabata S, Wang S, Kaibuchi K. Ras regulates neuronal polarity via the PI3-kinase/Akt/GSK-3beta/CRMP-2 pathway. Biochem Biophys Res Commun, 2006; 340: 62-68.
    2. Yoshimura T, Arimura N, Kaibuchi K. Molecular mechanisms of axon specification and neuronal disorders. Ann N Y Acad Sci, 2006; 1086: 116-125.
    3. Yoshimura T, Arimura N, Kaibuchi K. Signaling networks in neuronal polarization. J Neurosci, 2006; 26: 10626-10630.
    4. Nishimura T, Yamaguchi T, Tokunaga A, Hara A, Hamaguchi T, Kato K, Iwamatsu A, Okano H, Kaibuchi K. Role of numb in dendritic spine development with a Cdc42 GEF intersectin and EphB2. Mol Biol Cell, 2006; 17: 1273-1285.
  • 2005年
    1. Yoshimura T, Kawano Y, Arimura N, Kawabata S, Kikuchi A, Kaibuchi K. GSK-3beta regulates phosphorylation of CRMP-2 and neuronal polarity. Cell, 2005; 120: 137-149.
    2. Nishimura T, Yamaguchi T, Kato K, Yoshizawa M, Nabeshima Y, Ohno S, Hoshino M, Kaibuchi K. PAR-6-PAR-3 mediates Cdc42-induced Rac activation through the Rac GEFs STEF/Tiam1. Nat Cell Biol, 2005; 7: 270-277.
    3. Kawano Y, Yoshimura T, Tsuboi D, Kawabata S, Kaneko-Kawano T, Shirataki H, Takenawa T, Kaibuchi K. CRMP-2 is involved in kinesin-1-dependent transport of the Sra-1/WAVE1 complex and axon formation. Mol Cell Biol, 2005; 25: 9920-9935.
    4. Arimura N, Menager C, Kawano Y, Yoshimura T, Kawabata S, Hattori A, Fukata Y, Amano M, Goshima Y, Inagaki M, Morone N, Usukura J, Kaibuchi K. Phosphorylation by Rho kinase regulates CRMP-2 activity in growth cones. Mol Cell Biol, 2005; 25: 9973-9984.
    5. Arimura N, Kaibuchi K. Key regulators in neuronal polarity. Neuron, 2005; 48: 881-884.
  • 2004年
    1. Watanabe T, Wang S, Noritake J, Sato K, Fukata M, Takefuji M, Nakagawa M, Izumi N, Akiyama T, Kaibuchi K. Interaction with IQGAP1 links APC to Rac1, Cdc42, and actin filaments during cell polarization and migration. Dev Cell, 2004; 7: 871-883.
    2. Noritake J, Fukata M, Sato K, Nakagawa M, Watanabe T, Izumi N, Wang S, Fukata Y, Kaibuchi K. Positive role of IQGAP1, an effector of Rac1, in actin-meshwork formation at sites of cell-cell contact. Mol Biol Cell, 2004; 15: 1065-1076.
    3. Nishimura T, Kato K, Yamaguchi T, Fukata Y, Ohno S, Kaibuchi K. Role of the PAR-3-KIF3 complex in the establishment of neuronal polarity. Nat Cell Biol, 2004; 6: 328-334.
    4. Menager C, Arimura N, Fukata Y, Kaibuchi K. PIP3 is involved in neuronal polarization and axon formation. J Neurochem, 2004; 89: 109-118.
    5. Arimura N, Menager C, Fukata Y, Kaibuchi K. Role of CRMP-2 in neuronal polarity. J Neurobiol, 2004; 58: 34-47.
  • 2003年
    1. Nishimura T, Fukata Y, Kato K, Yamaguchi T, Matsuura Y, Kamiguchi H, Kaibuchi K. CRMP-2 regulates polarized Numb-mediated endocytosis for axon growth. Nat Cell Biol, 2003; 5: 819-826.
    2. Fukata M, Nakagawa M, Kaibuchi K. Roles of Rho-family GTPases in cell polarisation and directional migration. Curr Opin Cell Biol, 2003; 15: 590-597.
  • 2002年
    1. Fukata Y, Itoh TJ, Kimura T, Menager C, Nishimura T, Shiromizu T, Watanabe H, Inagaki N, Iwamatsu A, Hotani H, Kaibuchi K. CRMP-2 binds to tubulin heterodimers to promote microtubule assembly. Nat Cell Biol, 2002; 4: 583-591.
    2. Fukata M, Watanabe T, Noritake J, Nakagawa M, Yamaga M, Kuroda S, Matsuura Y, Iwamatsu A, Perez F, Kaibuchi K. Rac1 and Cdc42 capture microtubules through IQGAP1 and CLIP-170. Cell, 2002; 109: 873-885.
  • 2001年
    1. Taya S, Inagaki N, Sengiku H, Makino H, Iwamatsu A, Urakawa I, Nagao K, Kataoka S, Kaibuchi K. Direct interaction of insulin-like growth factor-1 receptor with leukemia-associated RhoGEF. J Cell Biol, 2001; 155: 809-820.
    2. Inagaki N, Chihara K, Arimura N, Menager C, Kawano Y, Matsuo N, Nishimura T, Amano M, Kaibuchi K. CRMP-2 induces axons in cultured hippocampal neurons. Nat Neurosci, 2001; 4: 781-782.
    3. Fukata M, Kaibuchi K. Rho-family GTPases in cadherin-mediated cell-cell adhesion. Nat Rev Mol Cell Biol, 2001; 2: 887-897.
  • 2000年
    1. Arimura N, Inagaki N, Chihara K, Menager C, Nakamura N, Amano M, Iwamatsu A, Goshima Y, Kaibuchi K. Phosphorylation of collapsin response mediator protein-2 by Rho-kinase. Evidence for two separate signaling pathways for growth cone collapse. J Biol Chem, 2000; 275: 23973-23980.
  • 1999年
    1. Kaibuchi K, Kuroda S, Amano M. Regulation of the cytoskeleton and cell adhesion by the Rho family GTPases in mammalian cells. Annu Rev Biochem, 1999; 68: 459-486.
  • 1997年
    1. Amano M, Chihara K, Kimura K, Fukata Y, Nakamura N, Matsuura Y, Kaibuchi K. Formation of actin stress fibers and focal adhesions enhanced by Rho-kinase. Science, 1997; 275: 1308-1311.
  • 1996年
    1. Kimura K, Ito M, Amano M, Chihara K, Fukata Y, Nakafuku M, Yamamori B, Feng J, Nakano T, Okawa K, Iwamatsu A, Kaibuchi K. Regulation of myosin phosphatase by Rho and Rho-associated kinase (Rho-kinase). Science, 1996; 273: 245-248.
    2. Amano M, Mukai H, Ono Y, Chihara K, Matsui T, Hamajima Y, Okawa K, Iwamatsu A, Kaibuchi K. Identification of a putative target for Rho as the serine-threonine kinase protein kinase N. Science, 1996; 271: 648-650.

研究キーワード

細胞極性、細胞運動、細胞接着、動脈硬化、統合失調症、シグナル伝達、低分子量Gタンパク質、情動

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