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分子・細胞適応学(協力)病態神経科学

研究室概要

多くの遺伝性神経変性疾患の病因遺伝子が同定されていますが,その発症や疾患進行機序に関してはいまだ解明されていません.当研究室では神経変性疾患の病態解明を目標とし,特に筋萎縮性側索硬化症(ALS)とアルツハイマー病について研究を行っています.疾患関連遺伝子を導入したモデルマウス,培養細胞,in vitroの系を樹立して研究し、その成果を孤発性（非遺伝性）の病態解明に応用します.当研究室は,ALSの発症は運動神経の病的変化に起因し,疾患の進行は周囲のグリア細胞の異常が加速させることを明らかにしました.運動神経でおこる病的変化,たとえばタンパク質の品質管理異常やRNA代謝異常などに起因する変化を解明しつつ,周囲のグリア細胞で起こる病的変化を解明することが疾患の進行を制御する,つまりALSの治療戦略を構築するうえで重要であり,これらの解明を目指します.さらに、アルツハイマー病の病態におけるグリア細胞が引き起こす神経炎症の役割についても研究をすすめています.

研究プロジェクト

  1. ALS・アルツハイマー病における神経炎症、グリア・免疫連関の意義
  2. ミクログリアの活性制御因子の探索
  3. ALSモデルのアストロサイトにおける分子病態の解明
  4. TDP-43の異常がALSを引き起こす機序に関する研究

教員

構成員名役職所属
山中 宏二 教授 病態神経科学分野
小峯 起 助教 病態神経科学分野
渡邊 征爾 助教 病態神経科学分野
遠藤 史人 特任助教 病態神経科学分野

研究実績

  • 2016年
    1. Watanabe S, Ilieva H, Tamada H, Nomura H, Komine O, Endo F, Jin S, Mancias P, Kiyama H, Yamanaka K. Mitochondria-associated membrane collapse is a common pathomechanism in SIGMAR1- and SOD1-linked ALS. EMBO Mol Med, 2016; in press.
    2. Lasiene J, Komine O, Fujimori-Tonou N, Powers B, Endo F, Watanabe S, Shijie J, Ravits J, Horner P, Misawa H, Yamanaka K. Neuregulin 1 confers neuroprotection in SOD1-linked amyotrophic lateral sclerosis mice via restoration of C-boutons of spinal motor neurons. Acta Neuropathol Commun, 2016; 4: 15.
    3. Chhangani D, Endo F, Amanullah A, Upadhyay A, Watanabe S, Mishra R, Yamanaka K, Mishra A. Mahogunin ring finger 1 confers cytoprotection against mutant SOD1 aggresomes and is defective in an ALS mouse model. Neurobiol Dis, 2016; 86: 16-28.
  • 2015年
    1. Endo F, Komine O, Fujimori-Tonou N, Katsuno M, Jin S, Watanabe S, Sobue G, Dezawa M, Wyss-Coray T, Yamanaka K. Astrocyte-derived TGF-beta1 accelerates disease progression in ALS mice by interfering with the neuroprotective functions of microglia and T cells. Cell Rep, 2015; 11: 592-604.
    2. Heneka MT, Carson MJ, Khoury JE, Landreth GE, Brosseron F, Feinstein DL, Jacobs AH, Wyss-Coray T, Vitorica J, Ransohoff RM, Herrup K, Frautschy SA, Finsen B, Brown GC, Verkhratsky A, Yamanaka K, Koistinaho J, Latz E, Halle A, Petzold GC, Town T, Morgan D, Shinohara ML, Perry VH, Holmes C, Bazan NG, Brooks DJ, Hunot S, Joseph B, Deigendesch N, Garaschuk O, Boddeke E, Dinarello CA, Breitner JC, Cole GM, Golenbock DT, Kummer MP. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease. Lancet Neurol, 2015; 14: 388-405.
  • 2014年
    1. Watanabe S, Hayakawa T, Wakasugi K, Yamanaka K. Cystatin C protects neuronal cells against mutant copper-zinc superoxide dismutase-mediated toxicity. Cell Death Dis, 2014; 5: e1497.
    2. Watanabe S, Ageta-Ishihara N, Nagatsu S, Takao K, Komine O, Endo F, Miyakawa T, Misawa H, Takahashi R, Kinoshita M, Yamanaka K. SIRT1 overexpression ameliorates a mouse model of SOD1-linked amyotrophic lateral sclerosis via HSF1/HSP70i chaperone system. Molecular Brain, 2014; 7: 62.
    3. Nomura T, Watanabe S, Kaneko K, Yamanaka K, Nukina N, Furukawa Y. Intranuclear aggregation of mutant FUS/TLS as a molecular pathomechanism of amyotrophic lateral sclerosis. J Biol Chem, 2014; 289: 1192-1202.
    4. Austin JA, Wright GS, Watanabe S, Grossmann JG, Antonyuk SV, Yamanaka K, Hasnain SS. Disease causing mutants of TDP-43 nucleic acid binding domains are resistant to aggregation and have increased stability and half-life. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014.
  • 2013年
    1. Watanabe S, Kaneko K, Yamanaka K. Accelerated disease onset with stabilized familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS)-linked mutant TDP-43 proteins. J Biol Chem, 2013; 288: 3641-3654.
    2. Tsuiji H, Iguchi Y, Furuya A, Kataoka A, Hatsuta H, Atsuta N, Tanaka F, Hashizume Y, Akatsu H, Murayama S, Sobue G, Yamanaka K. Spliceosome integrity is defective in the motor neuron diseases ALS and SMA. EMBO Mol Med, 2013; 5: 221-234.
    3. Toichi K, Yamanaka K, Furukawa Y. Disulfide scrambling describes the oligomer formation of superoxide dismutase (SOD1) proteins in the familial form of amyotrophic lateral sclerosis. J Biol Chem, 2013; 288: 4970-4980.
    4. Mishra A, Maheshwari M, Chhangani D, Fujimori-Tonou N, Endo F, Joshi AP, Jana NR, Yamanaka K. E6-AP association promotes SOD1 aggresomes degradation and suppresses toxicity. Neurobiol Aging, 2013; 34: 1310 e1311-1323.
    5. Iguchi Y, Katsuno M, Niwa J-I, Takagi S, Ishigaki S, Ikenaka K, Kawai K, Watanabe H, Yamanaka K, Takahashi R, Misawa H, Sasaki S, Tanaka F, Sobue G. Loss of TDP-43 causes age-dependent progressive motor neuron degeneration. Brain : a journal of neurology, 2013; 136: 1371-1382.
  • 2011年
    1. Lasiene J, Yamanaka K. Glial cells in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology research international, 2011; 2011: 718987-718987.
  • 2008年
    1. Yamanaka K, Chun SJ, Boillee S, Fujimori-Tonou N, Yamashita H, Gutmann DH, Takahashi R, Misawa H, Cleveland DW. Astrocytes as determinants of disease progression in inherited amyotrophic lateral sclerosis. Nature neuroscience, 2008; 11: 251-253.
    2. Yamanaka K, Boillee S, Roberts EA, Garcia ML, McAlonis-Downes M, Mikse OR, Cleveland DW, Goldstein LSB. Mutant SOD1 in cell types other than motor neurons and oligodendrocytes accelerates onset of disease in ALS mice. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2008; 105: 7594-7599.
  • 2006年
    1. Boillee S, Yamanaka K, Lobsiger CS, Copeland NG, Jenkins NA, Kassiotis G, Kollias G, Cleveland DW. Onset and Progression in Inherited ALS determined by Motor Neurons and Microglia. Science, 2006; 312: 1389-1392.

研究キーワード

筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病、神経変性疾患、神経細胞、ミクログリア、アストロサイト、神経炎症、SOD1、TDP-43

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