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生物化学分子生物学/生体高分子学(生化学第一)

研究室概要

私たちの教室は神経とがんの接点で生命活動の作動原理を探求しています。Post-mitoticな神経細胞と無限の細胞分裂を繰り返すがん細胞は、一見、随分とかけ離れたものに見えます。ところがここには意外と多くの共通の分子機構が活躍しています。

中でも癌については小児固形腫瘍で最も多い難治性腫瘍である神経芽腫の成り立ちをテーマとしています。ゲノム、エピゲノム、プロテオーム、グライコームを軸にがんの成り立ちを俯瞰します。神経については、脊髄損傷、変性疾患での細胞外微小環境に注目しています。ここで重要な働きをするプロテオグリカン上の糖鎖の機能発現機構がテーマです。

研究プロジェクト

1.神経芽腫研究グループ

i) 小児がんである神経芽腫の発生背景
神経芽腫は、頭蓋外では最も症例の多い小児悪性固形腫瘍であり、主に副腎髄質や交感神経節といった組織から発生します。一般的に、成人がんは高齢になるほど罹患率が高くなりますが、これは発がん要因が多様であり、それに曝されるリスクが経時的に蓄積していくこととして想像することができます。一方、小児がんである神経芽腫の場合は、罹患率が年齢と共に上昇する訳ではなく、罹患数も成人がんより圧倒的に少なくなっています。このことは、両者の成り立ちが根本的に異なっていることを示唆しています。
神経芽腫の起源となる細胞は、胚発生初期に生じる神経堤に由来します。神経堤には、将来メラノサイトや腸神経、感覚神経等に分化する細胞が含まれていますが、その中で神経芽腫の起源となるのは将来交感神経へと分化する細胞に限られています。つまり、神経堤細胞ががん化して神経芽腫細胞となるに当たっては、交感神経へと正常に分化していくレールに乗ることがまず必要であり、その行程において、ある特定の異常が起こることでがん化が起こると考えられます。
転写因子MYCNは、特に古くから神経芽腫への関わりが研究されており、20-30%の症例で見られるMYCN遺伝子の増幅は、現状では確実な予後不良因子となっています。現在のところ、神経芽腫発生の引き金は「異所的なMYCNの発現」であるという可能性が有力で、神経堤細胞から交感神経への分化過程のある特定のタイミングでMYCNが異常な発現をした場合に、神経芽腫が発生すると考えられます。

biochem01.jpgii) 神経芽腫の動物モデルと、その意義
基礎研究に用いる神経芽種のモデル動物としては、交感神経特異的な酵素であるTyrosine Hydroxylase (TH)のプロモーターからMYCN 遺伝子を発現させるトランスジェニック (Tg) マウスが作成されています。神経堤細胞が交感神経へと分化する運命を獲得し、マーカーの一つであるTHを発現するタイミングで同時にMYCNを発現させるこのマウスでは、交感神経節の一つである上腸間膜神経節から、神経芽腫を自然発症します(上写真)。前述のように、神経芽腫の成り立ちはおそらく成人がんとは根本的に異なっており、交感神経の正常な発生・分化のメカニズムに則っていると考えられます。交感神経の発生も含めた胚発生のメカニズムは、ヒトとマウスの間で高度に保存されていることから、このMYCN Tgマウスにおけるヒト神経芽腫の再現性は極めて高い筈です。私達はこのマウスに基づき、以下のような観点から神経芽種を司る分子メカニズムにアプローチしています。

iii) MYCN Tgマウスに基づいた神経芽腫の発生と自然退縮へのアプローチ
私達がMYCN Tgマウスにおいて注目しているのは神経芽種の「発生」と「自然退縮」です。自然退縮とは、転移も来して末期の様相を呈している腫瘍でさえ、何も治療を行わなくても「自然」に「退縮」して治ってしまう現象です。神経芽種においては、末期を示すステージ4とspecialのSを組み合わせて「ステージ4S」と分類され、特によく知られています。この自然退縮の分子メカニズムを明らかにすることで、それを人工的に誘導するという治療法への応用が期待できます。私達はこれまでに一部のMYCN Tgマウスにおいても、自然退縮を想起させる現象(下記b)を見出しており、この動物モデルが神経芽種の発生だけでなく、自然退縮を解析する上でも有用であると考えています。

a. 発生へのアプローチ
biochem02.jpg動物モデルを用いて研究を行う最大のメリットは、臨床検体としては不可能な「発生初期のサンプル」を得ることができる点です。ただし、神経芽腫の発生初期においては、周囲にある数多くの正常細胞の中に、ごく少数のがん化した細胞が局在しているという状況です。このがん細胞の解析を行うためには、がん細胞のみを選別し、かつ、解析に必要な量まで細胞数を増やす必要があります。私達は、この二つの目的を果たす実験手法として、特定の条件下でのtumor sphereの培養法を樹立しました。これにより、MYCN Tgマウス胎児の組織から、がん化した神経芽細胞を選択的に培養して増やし、tumor sphereを形成させることが可能になりました(写真)。このtumor sphere細胞を材料として、MYCN Tgマウスにおける神経芽腫の初期発生に関わる遺伝子を網羅的に同定し、その作用メカニズムを解析しています。

b. 自然退縮へのアプローチ
これから確実に自然退縮を起こすとわかっているマウスを特定できれば、そのマウスにおける遺伝子の働きを直接検討できるのですが、現状では不可能です。一方で、全ての2週齢MYCN Tgマウスが初期がん病変を持ち、うち7割のマウスは後に神経芽種を発症して死亡しますが、残り3割は最終的にがんを免れるということがわかってきました。つまりこの後者3割において自然退縮様の現象が起こっていることになります。2週齢の時点で、その発現量によってマウスを二群に分けられるような遺伝子が同定できれば、それが自然退縮に関わっている可能性が大いに考えられます。

2. 軸索再生グループ

私たちの中枢神経系には1000億を超える神経細胞が存在し、それぞれが平均して約1万個のシナプスを作り複雑な神経回路を形成しています。このネットワークのワイヤーにあたるものが神経細胞の軸索と呼ばれる構造であり、ヒトにおいても長いものでは約1mにも及びます。しかしながら軸索は極めて脆く、交通事故やスポーツ外傷、虚血などにより切断され、神経回路が断絶してしまうことがあります。残念ながら私たちの中枢神経軸索は切断を受けた後、自力で伸長・再生することはできません。この結果、例えば脊髄損傷の患者様は生涯寝たきりや車イスでの生活を余儀なくされます。



私たちの研究グループでは、Dystrophic endballと呼ばれる、切断された軸索の先端部に見られる変性構造に着目しました。この構造の形成こそが、我々の中枢神経軸索の再生を困難にしている原因であると100年以上考えられてきたからです。

教員

構成員名役職所属
門松 健治 教授 生物化学講座 分子生物学
内村 健治 特任准教授 生物化学講座 分子生物学
岸田 聡 助教 生物化学講座 分子生物学
清成 信一 助教 生物化学講座 分子生物学
坂元 一真 助教 生物化学講座 分子生物学
尾﨑 智也 助教 生物化学講座 分子生物学

研究実績

  • 2017年
    1. Tsubota S, Kishida S, Shimamura T, Ohira M, Yamashita S, Cao D, Kiyonari S, Ushijima T, Kadomatsu K. PRC2-mediated transcriptomic alterations at the embryonic stage govern tumorigenesis and clinical outcome in MYCN-driven neuroblastoma. Cancer Res. 2017.doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-3144.
    2. Takemoto Y, Horiba M, Harada M, Sakamoto K, Takeshita K, Murohara T, Kadomatsu K, Kamiya K. Midkine Promotes Atherosclerotic Plaque Formation Through Its Pro-Inflammatory, Angiogenic and Anti-Apoptotic Functions in Apolipoprotein E-Knockout Mice. Circ J. 2017.doi: 10.1253/circj.CJ-17-0043
    3. Ichihara-Tanaka K, Kadomatsu K, Kishida S. Temporally and Spatially Regulated Expression of the Linker Histone H1fx During Mouse Development. J Histochem Cytochem. 2017 .doi: 10.1369/0022155417723914.
    4. Ohgomori T, Yamasaki R, Takeuchi H, Kadomatsu K, Kira JI, Jinno S. Differential activation of neuronal and glial STAT3 in the spinal cord of the SOD1G93A mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Eur J Neurosci. 2017.doi: 10.1111/ejn.13650.
    5. Tsubota S, Kadomatsu K. Neuroblastoma stem cells and CFC1. Oncotarget. 2017 11;8(28):45032-45033.
    6. Mu, Ping., Akashi, T., Lu, F., Kishida, S. and Kadomatsu, K. A novel nuclear complex of DRR1, F-actin and COMMD1 involved in NF-kB degradation and cell growth suppression in neuroblastoma. Oncogene. 2017, doi: 10.1038/onc.2017.181.
    7. Zhang Z, Takeda-Uchimura Y, Foyez T, Ohtake-Niimi S, Narentuya, Akatsu H, Nishitsuji K, Michikawa M, Wyss-Coray T, Kadomatsu K, Uchimura K. Deficiency of a sulfotransferase for sialic acid-modified glycans mitigates Alzheimer's pathology. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 114(14):E2947-E2954. doi: 10.1073/pnas.1615036114.
    8. Matsumoto N, Konno A, Ohbayashi Y, Inoue T, Matsumoto A, Uchimura K, Kadomatsu K, Okazaki S. Correction of spherical aberration in multi-focal multiphoton microscopy with spatial light modulator. Opt Express. 2017, 25(6):7055-7068. doi: 10.1364/OE.25.007055.
    9. Jiang W, Ishino Y, Hashimoto H, Keino-Masu K, Masu M, Uchimura K, Kadomatsu K, Yoshimura T, Ikenaka K. Sulfatase 2 Modulates Fate Change from Motor Neurons to Oligodendrocyte Precursor Cells through Coordinated Regulation of Shh Signaling with Sulfatase 1. Dev Neurosci. 2017, doi: 10.1159/000464284
    10. Masuda T, Maeda K, Sato W, Kosugi T, Sato Y, Kojima H, Kato N, Ishimoto T, Tsuboi N, Uchimura K, Yuzawa Y, Maruyama S, Kadomatsu K. Growth Factor Midkine Promotes Nuclear Factor of Activated T Cells-Regulated T-Cell-Activation and Th1 Cell Differentiation in Lupus Nephritis. Am J Pathol. 2017 Feb 7. pii: S0002-9440(17)30029-9. doi: 10.1016/j.ajpath.2016.12.006.
    11. Yoshimura T, Hayashi A, Handa-Narumi M, Yagi H, Ohno N, Koike T, Yamaguchi Y, Uchimura K, Kadomatsu K, Sedzik J, Kitamura K, Kato K, Trapp BD, Baba H, Ikenaka K. GlcNAc6ST-1 regulates sulfation of N-glycans and myelination in the peripheral nervous system. Sci Rep. 2017,7:42257. doi: 10.1038/srep42257.
  • 2016年
    1. Ho WL, Hsu WM, Huang MC, Kadomatsu K, Nakagawara A. Protein glycosylation in cancers and its potential therapeutic applications in neuroblastoma. J Hematol Oncol, 2016; 9: 100.
    2. Ukai J, Imagama S, Ohgomori T, Ito Z, Ando K, Ishiguro N, Kadomatsu K. Nogo receptor 1 is expressed in both primary cultured glial cells and neurons. Nagoya J Med Sci, 2016; 78: 303-311.
    3. Zhang Z, Ohtake-Niimi S, Kadomatsu K, Uchimura K. Reduced molecular size and altered disaccharide composition of cerebral chondroitin sulfate upon Alzheimer's pathogenesis in mice. Nagoya J Med Sci, 2016; 78: 293-301.
    4. Murakami-Tonami Y, Ikeda H, Yamagishi R, Inayoshi M, Inagaki S, Kishida S, Komata Y, Jan K, Takeuchi I, Kondo Y, Maeda T, Sekido Y, Murakami H, Kadomatsu K. SGO1 is involved in the DNA damage response in MYCN-amplified neuroblastoma cells. Sci Rep, 2016; 6: 31615.
    5. Hayashi H, Sato W, Kosugi T, Nishimura K, Sugiyama D, Asano N, Ikematsu S, Komori K, Nishiwaki K, Kadomatsu K, Matsuo S, Maruyama S, Yuzawa Y. Efficacy of urinary midkine as a biomarker in patients with acute kidney injury. Clin Exp Nephrol, 2016.
    6. Honda Y, Shishido T, Takahashi T, Watanabe T, Netsu S, Kinoshita D, Narumi T, Kadowaki S, Nishiyama S, Takahashi H, Arimoto T, Miyamoto T, Kishida S, Kadomatsu K, Takeishi Y, Kubota I. Midkine Deteriorates Cardiac Remodeling via Epidermal Growth Factor Receptor Signaling in Chronic Kidney Disease. Hypertension, 2016; 67: 857-865.
    7. Ohgomori T, Yamada J, Takeuchi H, Kadomatsu K, Jinno S. Comparative morphometric analysis of microglia in the spinal cord of SOD1(G93A) transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Eur J Neurosci, 2016; 43: 1340-1351.
    8. Suzuki K, Satoh K, Ikeda S, Sunamura S, Otsuki T, Satoh T, Kikuchi N, Omura J, Kurosawa R, Nogi M, Numano K, Sugimura K, Aoki T, Tatebe S, Miyata S, Mukherjee R, Spinale FG, Kadomatsu K, Shimokawa H. Basigin Promotes Cardiac Fibrosis and Failure in Response to Chronic Pressure Overload in Mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2016; 36: 636-646.
    9. Hashimoto H, Ishino Y, Jiang W, Yoshimura T, Takeda-Uchimura Y, Uchimura K, Kadomatsu K, Ikenaka K. Keratan Sulfate Regulates the Switch from Motor Neuron to Oligodendrocyte Generation During Development of the Mouse Spinal Cord. Neurochem Res, 2016; 41: 450-462.
  • 2015年
    1. Kamiguchi H, Kadomatsu K. Introduction to glyco-neuroscience. Exp Neurol, 2015; 274: 89.
    2. Fujimoto H, Ohgomori T, Abe K, Uchimura K, Kadomatsu K, Jinno S. Time-dependent localization of high- and low-sulfated keratan sulfates in the song nuclei of developing zebra finches. Eur J Neurosci, 2015; 42: 2716-2725.
    3. Foyez T, Takeda-Uchimura Y, Ishigaki S, Narentuya, Zhang Z, Sobue G, Kadomatsu K, Uchimura K. Microglial keratan sulfate epitope elicits in central nervous tissues of transgenic model mice and patients with amyotrophic lateral sclerosis. Am J Pathol, 2015; 185: 3053-3065.
    4. Ueno R, Miyamoto K, Tanaka N, Moriguchi K, Kadomatsu K, Kusunoki S. Keratan sulfate exacerbates experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neurosci Res, 2015; 93: 1874-1880.
    5. Takeda-Uchimura Y, Uchimura K, Sugimura T, Yanagawa Y, Kawasaki T, Komatsu Y, Kadomatsu K. Requirement of keratan sulfate proteoglycan phosphacan with a specific sulfation pattern for critical period plasticity in the visual cortex. Exp Neurol, 2015; 274: 145-155.
    6. Kiyonari S, Iimori M, Matsuoka K, Watanabe S, Morikawa-Ichinose T, Miura D, Niimi S, Saeki H, Tokunaga E, Oki E, Morita M, Kadomatsu K, Maehara Y, Kitao H. The 1,2-Diaminocyclohexane Carrier Ligand in Oxaliplatin Induces p53-Dependent Transcriptional Repression of Factors Involved in Thymidylate Biosynthesis. Mol Cancer Ther, 2015; 14: 2332-2342.
    7. Maeda K, Kosugi T, Sato W, Kojima H, Sato Y, Kamimura D, Kato N, Tsuboi N, Yuzawa Y, Matsuo S, Murakami M, Maruyama S, Kadomatsu K. CD147/basigin limits lupus nephritis and Th17 cell differentiation in mice by inhibiting the interleukin-6/STAT-3 pathway. Arthritis Rheumatol, 2015; 67: 2185-2195.
    8. Matsuda Y, Haneda M, Kadomatsu K, Kobayashi T. A proliferation-inducing ligand sustains the proliferation of human naive (CD27(-)) B cells and mediates their differentiation into long-lived plasma cells in vitro via transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor and B-cell mature antigen. Cell Immunol, 2015; 295: 127-136.
    9. Arima H, Omura T, Hayasaka T, Masaki N, Hanada M, Xu D, Banno T, Kobayashi K, Takeuchi H, Kadomatsu K, Matsuyama Y, Setou M. Reductions of docosahexaenoic acid-containing phosphatidylcholine levels in the anterior horn of an ALS mouse model. Neuroscience, 2015; 297: 127-136.
    10. Chen D, Ito S, Yuan H, Hyodo T, Kadomatsu K, Hamaguchi M, Senga T. EML4 promotes the loading of NUDC to the spindle for mitotic progression. Cell Cycle, 2015; 14: 1529-1539.
    11. Ishikawa Y, Imagama S, Ohgomori T, Ishiguro N, Kadomatsu K. A combination of keratan sulfate digestion and rehabilitation promotes anatomical plasticity after rat spinal cord injury. Neurosci Lett, 2015; 593: 13-18.
    12. Yuan Y, Makita N, Cao D, Mihara K, Kadomatsu K, Takei Y. Atelocollagen-mediated intravenous siRNA delivery specific to tumor tissues orthotopically xenografted in prostates of nude mice and its anticancer effects. Nucleic Acid Ther, 2015; 25: 85-94.
    13. Lu F, Kishida S, Mu P, Huang P, Cao D, Tsubota S, Kadomatsu K. NeuroD1 promotes neuroblastoma cell growth by inducing the expression of ALK. Cancer Sci, 2015; 106: 390-396.
    14. Nakaguro M, Kiyonari S, Kishida S, Cao D, Murakami-Tonami Y, Ichikawa H, Takeuchi I, Nakamura S, Kadomatsu K. Nucleolar protein PES1 is a marker of neuroblastoma outcome and is associated with neuroblastoma differentiation. Cancer Sci, 2015; 106: 237-243.
    15. Sato Y, Sato W, Maruyama S, Wilcox CS, Falck JR, Masuda T, Kosugi T, Kojima H, Maeda K, Furuhashi K, Ando M, Imai E, Matsuo S, Kadomatsu K. Midkine Regulates BP through Cytochrome P450-Derived Eicosanoids. J Am Soc Nephrol, 2015; 26: 1806-1815.
    16. Kiyonari S, Kadomatsu K. Neuroblastoma models for insights into tumorigenesis and new therapies. Expert Opin Drug Discov, 2015; 10: 53-62.
    17. Kosugi T, Maeda K, Sato W, Maruyama S, Kadomatsu K. CD147 (EMMPRIN/Basigin) in kidney diseases: from an inflammation and immune system viewpoint. Nephrol Dial Transplant, 2015; 30: 1097-1103.
  • 2014年
    1. Satoh K, Satoh T, Kikuchi N, Omura J, Kurosawa R, Suzuki K, Sugimura K, Aoki T, Nochioka K, Tatebe S, Miyamichi-Yamamoto S, Miura M, Shimizu T, Ikeda S, Yaoita N, Fukumoto Y, Minami T, Miyata S, Nakamura K, Ito H, Kadomatsu K, Shimokawa H. Basigin mediates pulmonary hypertension by promoting inflammation and vascular smooth muscle cell proliferation. Circ Res, 2014; 115: 738-750.
    2. Shinjo R, Imagama S, Ito Z, Ando K, Nishida Y, Ishiguro N, Kadomatsu K. Keratan sulfate expression is associated with activation of a subpopulation of microglia/macrophages in Wallerian degeneration. Neurosci Lett, 2014; 579: 80-85.
    3. Moreno V, Gonzalo P, Gomez-Escudero J, Pollan A, Acin-Perez R, Breckenridge M, Yanez-Mo M, Barreiro O, Orsenigo F, Kadomatsu K, Chen CS, Enriquez JA, Dejana E, Sanchez-Madrid F, Arroyo AG. An EMMPRIN-gamma-catenin-Nm23 complex drives ATP production and actomyosin contractility at endothelial junctions. J Cell Sci, 2014; 127: 3768-3781.
    4. Kadomatsu K, Sakamoto K. Mechanisms of axon regeneration and its inhibition: roles of sulfated glycans. Arch Biochem Biophys, 2014; 558: 36-41.
    5. Miyamoto K, Tanaka N, Moriguchi K, Ueno R, Kadomatsu K, Kitagawa H, Kusunoki S. Chondroitin 6-O-sulfate ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis. Glycobiology, 2014; 24: 469-475.
    6. Murakami-Tonami Y, Kishida S, Takeuchi I, Katou Y, Maris JM, Ichikawa H, Kondo Y, Sekido Y, Shirahige K, Murakami H, Kadomatsu K. Inactivation of SMC2 shows a synergistic lethal response in MYCN-amplified neuroblastoma cells. Cell Cycle, 2014; 13: 1115-1131.
    7. Maeda-Hori M, Kosugi T, Kojima H, Sato W, Inaba S, Maeda K, Nagaya H, Sato Y, Ishimoto T, Ozaki T, Tsuboi N, Muro Y, Yuzawa Y, Imai E, Johnson RJ, Matsuo S, Kadomatsu K, Maruyama S. Plasma CD147 reflects histological features in patients with lupus nephritis. Lupus, 2014; 23: 342-352.
    8. Cao D, Kishida S, Huang P, Mu P, Tsubota S, Mizuno M, Kadomatsu K. A new tumorsphere culture condition restores potentials of self-renewal and metastasis of primary neuroblastoma in a mouse neuroblastoma model. PLoS One, 2014; 9: e86813.
    9. Muramatsu T, Kadomatsu K. Midkine: an emerging target of drug development for treatment of multiple diseases. Br J Pharmacol, 2014; 171: 811-813.
    10. Nagaya H, Kosugi T, Maeda-Hori M, Maeda K, Sato Y, Kojima H, Hayashi H, Kato N, Ishimoto T, Sato W, Yuzawa Y, Matsuo S, Kadomatsu K, Maruyama S. CD147/basigin reflects renal dysfunction in patients with acute kidney injury. Clin Exp Nephrol, 2014; 18: 746-754.
    11. Kadomatsu K, Bencsik P, Gorbe A, Csonka C, Sakamoto K, Kishida S, Ferdinandy P. Therapeutic potential of midkine in cardiovascular disease. Br J Pharmacol, 2014; 171: 936-944.
    12. Kadomatsu K, Sakamoto K. Sulfated glycans in network rewiring and plasticity after neuronal injuries. Neurosci Res, 2014; 78: 50-54.
    13. Hoshino H, Foyez T, Ohtake-Niimi S, Takeda-Uchimura Y, Michikawa M, Kadomatsu K, Uchimura K. KSGal6ST is essential for the 6-sulfation of galactose within keratan sulfate in early postnatal brain. J Histochem Cytochem, 2014; 62: 145-156.
    14. Kishida S, Kadomatsu K. Involvement of midkine in neuroblastoma tumourigenesis. Br J Pharmacol, 2014; 171: 896-904.
  • 2013年
    1. Hasan MK, Nafady A, Takatori A, Kishida S, Ohira M, Suenaga Y, Hossain S, Akter J, Ogura A, Nakamura Y, Kadomatsu K, Nakagawara A. ALK is a MYCN target gene and regulates cell migration and invasion in neuroblastoma. Sci Rep, 2013; 3: 3450.
    2. Matsui H, Ohgomori T, Natori T, Miyamoto K, Kusunoki S, Sakamoto K, Ishiguro N, Imagama S, Kadomatsu K. Keratan sulfate expression in microglia is diminished in the spinal cord in experimental autoimmune neuritis. Cell Death Dis, 2013; 4: e946.
    3. Duverle DA, Takeuchi I, Murakami-Tonami Y, Kadomatsu K, Tsuda K. Discovering combinatorial interactions in survival data. Bioinformatics, 2013; 29: 3053-3059.
    4. Hirano K, Ohgomori T, Kobayashi K, Tanaka F, Matsumoto T, Natori T, Matsuyama Y, Uchimura K, Sakamoto K, Takeuchi H, Hirakawa A, Suzumura A, Sobue G, Ishiguro N, Imagama S, Kadomatsu K. Ablation of keratan sulfate accelerates early phase pathogenesis of ALS. PLoS One, 2013; 8: e66969.
    5. Muramoto A, Imagama S, Natori T, Wakao N, Ando K, Tauchi R, Hirano K, Shinjo R, Matsumoto T, Ishiguro N, Kadomatsu K. Midkine overcomes neurite outgrowth inhibition of chondroitin sulfate proteoglycan without glial activation and promotes functional recovery after spinal cord injury. Neurosci Lett, 2013; 550: 150-155.
    6. Kadomatsu K, Kishida S, Tsubota S. The heparin-binding growth factor midkine: the biological activities and candidate receptors. J Biochem, 2013; 153: 511-521.
    7. Kobayashi K, Imagama S, Ohgomori T, Hirano K, Uchimura K, Sakamoto K, Hirakawa A, Takeuchi H, Suzumura A, Ishiguro N, Kadomatsu K. Minocycline selectively inhibits M1 polarization of microglia. Cell Death Dis, 2013; 4: e525.
    8. Kishida S, Mu P, Miyakawa S, Fujiwara M, Abe T, Sakamoto K, Onishi A, Nakamura Y, Kadomatsu K. Midkine promotes neuroblastoma through Notch2 signaling. Cancer Res, 2013; 73: 1318-1327.
    9. Kojima H, Kosugi T, Sato W, Sato Y, Maeda K, Kato N, Kato K, Inaba S, Ishimoto T, Tsuboi N, Matsuo S, Maruyama S, Yuzawa Y, Kadomatsu K. Deficiency of growth factor midkine exacerbates necrotizing glomerular injuries in progressive glomerulonephritis. Am J Pathol, 2013; 182: 410-419.
  • 2012年
    1. Sakamoto K, Kadomatsu K. Midkine in the pathology of cancer, neural disease, and inflammation. Pathol Int, 2012; 62: 445-455.
    2. Matsumoto T, Imagama S, Hirano K, Ohgomori T, Natori T, Kobayashi K, Muramoto A, Ishiguro N, Kadomatsu K. CD44 expression in astrocytes and microglia is associated with ALS progression in a mouse model. Neurosci Lett, 2012; 520: 115-120.
    3. Koide N, Yasuda K, Kadomatsu K, Takei Y. Establishment and optimal culture conditions of microrna-induced pluripotent stem cells generated from HEK293 cells via transfection of microrna-302s expression vector. Nagoya J Med Sci, 2012; 74: 157-165.
    4. Tauchi R, Imagama S, Ohgomori T, Natori T, Shinjo R, Ishiguro N, Kadomatsu K. ADAMTS-13 is produced by glial cells and upregulated after spinal cord injury. Neurosci Lett, 2012; 517: 1-6.
    5. Tauchi R, Imagama S, Natori T, Ohgomori T, Muramoto A, Shinjo R, Matsuyama Y, Ishiguro N, Kadomatsu K. The endogenous proteoglycan-degrading enzyme ADAMTS-4 promotes functional recovery after spinal cord injury. J Neuroinflammation, 2012; 9: 53.
    6. Sonobe Y, Li H, Jin S, Kishida S, Kadomatsu K, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A. Midkine inhibits inducible regulatory T cell differentiation by suppressing the development of tolerogenic dendritic cells. J Immunol, 2012; 188: 2602-2611.
    7. Sakai K, Yamamoto A, Matsubara K, Nakamura S, Naruse M, Yamagata M, Sakamoto K, Tauchi R, Wakao N, Imagama S, Hibi H, Kadomatsu K, Ishiguro N, Ueda M. Human dental pulp-derived stem cells promote locomotor recovery after complete transection of the rat spinal cord by multiple neuro-regenerative mechanisms. J Clin Invest, 2012; 122: 80-90.
    8. Inaba S, Nagahara S, Makita N, Tarumi Y, Ishimoto T, Matsuo S, Kadomatsu K, Takei Y. Atelocollagen-mediated systemic delivery prevents immunostimulatory adverse effects of siRNA in mammals. Mol Ther, 2012; 20: 356-366.
  • 2011年
    1. Imagama S, Sakamoto K, Tauchi R, Shinjo R, Ohgomori T, Ito Z, Zhang H, Nishida Y, Asami N, Takeshita S, Sugiura N, Watanabe H, Yamashita T, Ishiguro N, Matsuyama Y, Kadomatsu K. Keratan sulfate restricts neural plasticity after spinal cord injury. J Neurosci, 2011; 31: 17091-17102.
    2. Huet E, Vallee B, Delbe J, Mourah S, Pruliere-Escabasse V, Tremouilleres M, Kadomatsu K, Doan S, Baudouin C, Menashi S, Gabison EE. EMMPRIN modulates epithelial barrier function through a MMP-mediated occludin cleavage: implications in dry eye disease. Am J Pathol, 2011; 179: 1278-1286.
    3. Ishiguro H, Horiba M, Takenaka H, Sumida A, Opthof T, Ishiguro YS, Kadomatsu K, Murohara T, Kodama I. A single intracoronary injection of midkine reduces ischemia/reperfusion injury in Swine hearts: a novel therapeutic approach for acute coronary syndrome. Front Physiol, 2011; 2: 27.
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    6. Kato K, Kosugi T, Sato W, Arata-Kawai H, Ozaki T, Tsuboi N, Ito I, Tawada H, Yuzawa Y, Matsuo S, Kadomatsu K, Maruyama S. Growth factor Midkine is involved in the pathogenesis of renal injury induced by protein overload containing endotoxin. Clin Exp Nephrol, 2011; 15: 346-354.
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    8. Kato N, Kosugi T, Sato W, Ishimoto T, Kojima H, Sato Y, Sakamoto K, Maruyama S, Yuzawa Y, Matsuo S, Kadomatsu K. Basigin/CD147 promotes renal fibrosis after unilateral ureteral obstruction. Am J Pathol, 2011; 178: 572-579.
    9. Sakamoto K, Bu G, Chen S, Takei Y, Hibi K, Kodera Y, McCormick LM, Nakao A, Noda M, Muramatsu T, Kadomatsu K. Premature ligand-receptor interaction during biosynthesis limits the production of growth factor midkine and its receptor LDL receptor-related protein 1. J Biol Chem, 2011; 286: 8405-8413.
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    11. Hayashi M, Kadomatsu K, Ishiguro N. Keratan sulfate suppresses cartilage damage and ameliorates inflammation in an experimental mice arthritis model. Biochem Biophys Res Commun, 2010; 401: 463-468.
  • 2010年
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  • 2009年
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    3. Sakakima H, Yoshida Y, Yamazaki Y, Matsuda F, Ikutomo M, Ijiri K, Muramatsu H, Muramatsu T, Kadomatsu K. Disruption of the midkine gene (Mdk) delays degeneration and regeneration in injured peripheral nerve. J Neurosci Res, 2009; 87: 2908-2915.
    4. Mu P, Nagahara S, Makita N, Tarumi Y, Kadomatsu K, Takei Y. Systemic delivery of siRNA specific to tumor mediated by atelocollagen: combined therapy using siRNA targeting Bcl-xL and cisplatin against prostate cancer. Int J Cancer, 2009; 125: 2978-2990.
    5. Yin J, Sakamoto K, Zhang H, Ito Z, Imagama S, Kishida S, Natori T, Sawada M, Matsuyama Y, Kadomatsu K. Transforming growth factor-beta1 upregulates keratan sulfate and chondroitin sulfate biosynthesis in microglias after brain injury. Brain Res, 2009; 1263: 10-22.
    6. Takenaka H, Horiba M, Ishiguro H, Sumida A, Hojo M, Usui A, Akita T, Sakuma S, Ueda Y, Kodama I, Kadomatsu K. Midkine prevents ventricular remodeling and improves long-term survival after myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2009; 296: H462-469.
    7. Kobayashi T, Liu D, Ogawa H, Miwa Y, Nagasaka T, Maruyama S, Li YT, Onishi A, Iwamoto M, Kuzuya T, Kadomatsu K, Uchida K, Nakao A. Removal of blood group A/B antigen in organs by ex vivo and in vivo administration of endo-beta-galactosidase (ABase) for ABO-incompatible transplantation. Transpl Immunol, 2009; 20: 132-138.

研究キーワード

ミッドカイン、ベイシジン、プロテオグリカン、ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸、癌分子治療法

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各研究者、大学院生の自主性と自由な発想を尊重している。科学の根幹は遊ぶ心である。自らがおもしろいと思うテーマをとことん追求する。