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老化基礎科学(連携)認知機能科学

研究室概要

当講座は国立長寿医療研究センター(長寿研)と名古屋大学との連携大学院構築に基づくものであり、研究活動は長寿研において以下の2課題について行われます。

  1. アルツハイマー病発症分子機構に関する研究 アルツハイマー病脳における神経細胞死を誘導する物質的基盤であるアミロイドβ蛋白(Aβ)ならびにその前駆体蛋白(APP)の産生、分解に関する細胞生物学的研究を様々な実験手法と細胞、動物モデルを対象に進めています。
  2. 認知症の予防介入試験(脳と身体の連関) アルツハイマー病や血管性認知症の発症には、運動、栄養、生活習慣病、社会参加、意欲や関心、脳の予備能などの因子が関連します。もの忘れセンターには5000名を超える認知症データベースがあり、MCIやコグニティブフレイルを対象に認知症予防に役立つ因子を、臨床パラメーター、血液マーカー、遺伝子から解析しています。また、2017年からは、これらの因子を組み合わせた多因子予防介入試験を行います。

研究プロジェクト

1.アルツハイマー病発症分子機構に関する研究

i) エンドサイトーシス障害に注目したアルツハイマー病の病態メカニズム解明

若齢〜老齢までのカニクイザル脳組織を用いた検索によって、脳内では老化に伴いdynein(ダイニン)という軸索輸送モーター蛋白質の機能が低下し、その結果エンドサイトーシスと呼ばれる一連の膜輸送機構が障害されることを発見しました。
エンドサイトーシスは、神経伝達物質の放出・取り込みや神経栄養因子の輸送など、神経細胞の生理学的機能を支える必要不可欠の機構ですが、ADの原因蛋白質と考えられているアミロイドβ(Aβ)の産生とも密接に関係しており、エンドサイトーシスが障害されるとAβが時間依存性に細胞内(小胞内)に蓄積することを明らかにしました。さらに、これら老化に伴うエンドサイトーシス障害は、ADの初期病変である老人斑の形成より10年近くも早期に生じているという事が、カニクイザル脳組織を用いた検索によって明らかとなりました。
これらの結果から、老化に伴うエンドサイトーシス障害はAD発症メカニズムの根幹に関与している可能性が示唆され、この病態仮説を「Traffic Jam仮説」と名付けて、治療薬の開発も視野に入れた研究活動を継続しています。

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ii) Ⅱ型糖尿病によるアルツハイマー病発症促進メカニズムの解明

Ⅱ型糖尿病は現代を象徴する生活習慣病の1つですが、近年の疫学調査により、 Ⅱ型糖尿病の罹患者はADを発症するリスクが約1.5倍に高まることが明らかとなり、世界的に大きな注目を浴びるようになりました。そこで、私たちもⅡ型糖尿病を自然発症したカニクイザルの脳組織を検索したところ、Ⅱ型糖尿病に罹患しているカニクイザルの脳組織では老化に伴うエンドサイトーシス障害がより進行しており、それに伴ってAβの凝集が増して老人斑の形成が加速化しているということを発見しました(Okabayashi et al., PLoS ONE 2015)。
この結果から、Ⅱ型糖尿病は脳内におけるAβ代謝に影響を及ぼすということだけではなく、脳の老化そのものを進行させている可能性が考えられます。そして何よりも重要なことは、Ⅱ型糖尿病は遺伝子変異によって発症する疾患ではなく、生活習慣という環境因子によって引き起こされる疾患であるということです。つまり、環境因子をうまく整えることで、脳の老化を食い止めることができるかもしれません。
そこで私たちはまず、Ⅱ型糖尿病がどのようなメカニズムでADの発症を促進するのかを明らかにするため、Ⅱ型糖尿病が神経細胞やグリア細胞の機能にどのような変化をもたらすのかを研究しています。

2.認知症の予防介入試験

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認知症の予防には、脳の器質的病変(神経変性や血管病変)を制御することが第一のターゲットです。一方、「脳を守る因子」に注目し、これを高く維持させる取り組みが始まっています。脳を守るためには、運動を行うこと、栄養や食事の工夫、生活習慣病の適正な管理、社会参加、意欲や周囲への関心を維持することなどが重要であり、これらは脳と身体臓器との機能連関が基盤となります。これまで私どもは、もの忘れセンターの膨大なデータベースを解析し、MCIにおけるこれらの因子を解析してきました。2017年からは、これらの多因子を同時に介入することで、MCIからの進展予防を目的とした介入試験を行います。

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また、長寿研のメディカルゲノムセンターと共同で、認知症のゲノム医療を目指した研究を始めています。認知症患者の遺伝子の網羅的解析データが集積されています。名古屋大学の気鋭の研究者による積極的な活用を期待します。

教員

構成員名役職所属
柳澤 勝彦 客員教授 認知機能科学
櫻井 孝 客員教授 認知機能科学

研究実績

  • 2016年
    1. Japan Diabetes Society (JDS)/Japan Geriatrics Society (JGS) Joint Committee on Improving Care for Elderly Patients with Diabetes. Glycemic Targets for Elderly Patients with Diabetes. J Diabetes Investig, in press
    2. Fujisawa C, Umegaki H, Nakashima H, Okamoto K, Kuzuya M, Toba K, Sakurai T. Postural Function Decline at Earlier Stages of Alzheimer's Disease Compared to Gait Function and Grip Strength Decline. J Am Med Dir Assoc, in press
    3. Ueda N, Tomota T, Yanagisawa K, Kimura N. Retromer and Rab2-dependent trafficking mediate PS1 degradation by proteasomes in endocytic disturbance. J Neurochem, 2016; 137: 647-658.
    4. Saji N, Sakurai T, Suzuki K, Mizusawa H, Toba K, on behalf of the ORANGE investigators. ORANGE's challenge: Developing a wide-ranging dementia registry in Japan. Lancet Neurology, 2016; 15: 661-662.
    5. Sakurai T, Arai H, Toba K. Japan’s challenge of early detection of persons with cognitive decline. J Am Med Dir Assoc, 2016; 17(5): 451-452.
    6. Sugimoto T, Ono R, Murata S, Saji N, Matsui Y, Niida S, Toba K, Sakurai T. Prevalence and associated factors of sarcopenia in elderly subjects with amnestic mild cognitive impairment or Alzheimer disease. Curr Alzheimer Res, 2016; 13: 718-726.
    7. Seike A, Sakurai T, Sumigaki C, Takeda A, Endo H, Toba K. Verification of Educational Support Intervention for Family Caregivers of Persons with Dementia. J Am Geriatr Soc, 2016; 64: 661-663.
  • 2015年
    1. kabayashi S, Shimozawa N, Yasutomi Y, Yanagisawa K, Kimura N. Diabetes mellitus accelerates Aβ pathology in brain accompanied by enhanced GAβ generation in nonhuman primates. PLoS ONE, 2015; 10(2): e0117362.
    2. Oikawa N, Matsubara T, Fukuda R, Yasumori H, Hatsuta H, Murayama S, Sato T, Suzuki A, Yanagisawa K. Imbalance in fatty-acid-chain length of gangliosides triggers Alzheimer amyloid deposition in the precuneus. PLoS ONE, 2015; 10(3): e0121356.
    3. Wang X, Hu X, Yang Y, Takata T, Sakurai T. Systemic pyruvate administration markedly reduces neuronal death and cognitive impairment in a rat model of Alzheimer's disease. Exp Neurol, 2015; 271: 145-154.
    4. Sakurai T, Tomimoto H, Pantoni L. A new horizon of cerebral white matter hyperintensity in geriatric medicine. Geriatr Gerontol Int, 2015; 15: 1-2.
    5. Yasue M, Sugiura S, Uchida Y, Otake H, Teranishi M, Sakurai T, Toba K, Shimokata H, Ando F, Otsuka R, Nakashima T. Prevalence of Sinusitis Detected by Magnetic Resonance Imaging in Subjects with Dementia or Alzheimer’s Disease. Curr Alzheimer Res, 2015; 12: 1006-1011.
  • 2014年
    1. Kaneko N, Nakamura A, Washimi Y, Kato T, Sakurai T, Arahata Y, Bundo M, Takeda A, Niida S, Ito K, Toba K, Tanaka K, Yanagisawa K. Novel plasma biomarker surrogating cerebral amyloid deposition. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci, 2014; 90: 353-364.
    2. Hong S, Ostaszewski BL, Yang T, O'Malley TT, Jin M, Yanagisawa K, Li S, Bartels T, Selkoe DJ. Soluble Aβ Oligomers Are Rapidly Sequestered from Brain ISF In Vivo and Bind GM1 Ganglioside on Cellular Membranes. Neuron, 2014; 82: 308-319.
    3. Oikawa N, Hatsuta H, Murayama S, Suzuki A, Yanagisawa K. Influence of APOE genotype and the presence of Alzheimer's pathology on synaptic membrane lipids of human brains. J Neurosci Res, 2014; 92: 641-650.
    4. Ogama N, Sakurai T, Shimizu A, Toba K. Regional white matter lesions predict falls in patients with amnestic mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. J Am Med Dir Assoc, 2014; 15: 36-41.
  • 2012年
    1. Oikawa N, Goto M, Ikeda K, Taguchi R, and Yanagisawa K. The γ-secretase inhibitor DAPT increases the levels of gangliosides at neuritic terminals of differentiating PC12 cells. Neurosci Lett, 2012; 525: 49-53.
    2. Wang X, Takata T, Bai X, Ou F, Yokono K, Sakurai T. Pyruvate Prevents the Inhibition of the Long-term Potentiation Induced by Amyloid-β through Protein Phosphatase 2A Inactivation. J Alzheimers Dis, 2012; 29: 1-9.
    3. Araki A, Iimiro S, Sakurai T, Umegaki H, Iijima K, Nakano H, Oba K, Yokono K, Sone H, Yamada N, Ako J, Kozaki K, Miura H, Kashiwagi A, Kikkawa R, Yoshimura Y, Nakano T, Ohashi Y, Ito H. Long-term multiple risk factor interventions in Japanese elderly diabetic patients: The Japanese Elderly Diabetes Intervention Trial (J-EDIT)–study design, baseline characteristics and effects of intervention. Geriatr Gerontol Int, 2012; 12: 7-17.
  • 2010年
    1. Wang XN, Song X, Takata T, Yokono K, Sakurai T. Amyloid-β neurotoxicity restricts glucose window for neuronal survival in rat hippocampal slice cultures. Exp Gerontol, 2010; 45: 904-908.
    2. Sakurai T, Iimuro S, Araki A., Umegaki H, Ohashi Y, Yokono K, Ito H. Age-associated increase in abdominal obesity and insulin resistance, and usefulness of AHA/NHLBI definition of metabolic syndrome for predicting cardiovascular disease in Japanese elderly with type 2 diabetes mellitus. Gerontology, 2010; 56: 141-149.
  • 2009年
    1. Yuyama K, and Yanagisawa K. Late endocytic dysfunction as a putative cause of amyloid fibril formation in Alzheimer’s disease. J Neurochem, 2009; 109: 1250-1260.
    2. Sakurai T, Taniguchi H, Nambu S, Tokuda M, Makibayashi T, Yokono K, Endo H. Education of lifestyle risk factors associated with dementia likely to help primary care physicians to improve consultation for elderly people with dementia. J Am Geriatr Soc, 2009; 57(12): 2358-2361.
  • 2008年
    1. Yuyama K, Yamamoto N, and Yanagisawa K. Accelerated release of exosome-associated GM1 ganglioside (GM1) by endocytic pathway abnormality: another putative pathway for GM1-induced amyloid fibril formation. J Neurochem, 2008; 105: 217-224.
    2. Yamamoto N, Matusbara T, Sato T, and Yanagisawa K. Age-dependent high-density clustering of GM1 ganglioside at presynaptic neuritic terminals promotes amyloid β-protein fibrillogenesis. Biochim Biophys Acta, 2008; 1778: 2717-2726.
    3. Umegaki H, Iimuro S, Kaneko T, Araki A, Sakurai T, Ohashi Y, Iguchi A, Ito H. Factors associated with lower mini mental state examination scores in elderly Japanese diabetes mellitus patients. Neurobiol Aging, 2008; 29: 1022-1026.
  • 2007年
    1. Yamamoto N, Matsubara E, Maeda S, Minagawa H, Takashima A, Maruyama W, Michikawa M, and Yanagisawa K. A ganglioside-induced toxic soluble Aβ assembly: Its enhanced formation from Aβ bearing the Arctic mutation. J Biol Chem, 2007; 282: 2646-2656.
    2. Yamamoto N, Fukata Y, Fukata M, and Yanagisawa K. GM1-ganglioside-induced Aβ assembly on synaptic membranes of cultured neurons. Biochim Biophys Acta, 2007; 1768: 1128-1137.
    3. Kimura N, and Yanagisawa K. Endosomal accumulation of GM1-ganglioside-bound amyloid β-protein in neurons of aged monkey brains. Neuroreport, 2007; 18: 1669-1673.
  • 2006年
    1. Yuyama K, Yamamoto N, and Yanagisawa K. Chloroquine-induced endocytic pathway abnormalities: cellular model of GM1-ganglioside-induced Aβ fibrillogenesis in Alzheimer’s disease. FEBS Lett, 2006; 580: 6972-6976.
    2. Kidoguchi K, Tamaki M, Takashi M, Koyama J, Kondoh T, Kohmura E, Sakurai T, Yokono K, Umetani K. In Vivo X-ray Angiography in the Mouse Brain using Synchrotron Radiation. Stroke, 2006; 37:1856-1861.
    3. Akisaki T, Sakurai T, Takata T, Umegaki H, Araki A, Mizuno S, Tanaka S, Ohashi Y, Iguchi A, Yokono K and Ito H. Cognitive dysfunction associates with white matter hyperintensities and subcortical atrophy on magnetic resonance imaging of the elderly diabetes mellitus Japanese Elderly Diabetes Intervention Trial (J-EDIT). Diabetes Metab Res Rev, 2006; 22: 376-384.
  • 2005年
    1. Kimura N, Yanagisawa K, Terao K, Ono F, Sakakibara I, Ishii Y, Kyuwa S, and Yoshikawa Y. Age-related changes of intracellular Aβ in cynomolgus monkey brains. Neuropathol Applied Neurobiol, 2005; 31: 170-180.
  • 2004年
    1. Hayashi H, Kimura N, Yamaguchi H, Hasegawa K, Yokoseki T, Shibata M, Yamamoto N, Michikawa M, Yoshikawa Y, Terao K, Matsuzaki K, Lemere CA, Selkoe DJ, Naiki H, and Yanagisawa K. A seed for Alzheimer amyloid in the brain. J Neurosci, 2004; 24: 4894-4902.
  • 2002年
    1. Komano H, Kawamura Y, Shiraishi H, Sai X, Suzuki R, Kawaichi M, Kitamura T, and Yanagisawa K. A new functional screening system for the identification of cDNA encoding a regulator of γ-cleavage. J Biol Chem, 2002; 277: 39627-39633.
    2. Sakurai T, Yang B, Takata T, Yokono K. Synaptic adaptation to repeated hypoglycemia depends on the utilization of monocarboxylates in guinea pig hippocampal slices. Diabetes, 2002; 51: 430-438.
  • 2001年
    1. Michikawa M, Gong J-S, Fan Q-W, Sawamura N, and Yanagisawa K. A novel action of Alzheimer’s amyloid β-protein (Aβ): oligomeric Aβpromotes lipid efflux. J Neurosci, 2001; 21: 7226-7235.
  • 2000年
    1. Hayashi H, Mizuno T, Michikawa M, Haass C, and Yanagisawa K. Amyloid precursor protein in unique cholesterol-rich microdomains different from caveolae-like domains. Biochim Biophys Acta, 2000; 1483: 81-90.
  • 1999年
    1. Mizuno T, Nakata M, Naiki H, Michikawa M, Wang R, Haass C, and Yanagisawa K. Cholesterol-dependent generation of a seeding amyloid β-protein in cell culture. J Biol Chem, 1999; 274: 15110-15114.
    2. Sakurai T, Akiyama H, Oka T, Sekita K, Yokono K, Goto T. Serum lipids status in patients with diabetic uremia on 10 years of maintenance hemodialysis. Kidney Int. Suppl, 1999; 216-218.
  • 1998年
    1. Mizuno T, Haass C, Michikawa M, and Yanagisawa K. Cholesterol-dependent generation of a unique amyloid β-protein from apically missorted amyloid precursor protein in MDCK cells. Biochim Biophys Acta, 1998; 1373: 119-130.
  • 1996年
    1. Sakurai T, Westenbroek RE, Rettig J, Hell JW, Catterall WA. Biochemical properties and subcellular distribution of the BI and rbA isoforms of α1A subunits of brain calcium channels. J Cell Biol, 1996; 134: 511-528.
  • 1995年
    1. Yanagisawa K, Odaka A, Suzuki N, and Ihara Y. GM1 ganglioside-bound amyloid β-protein (Aβ): A possible form of preamyloid in Alzheimer's disease. Nature Med, 1995; 1: 1062-1066.

研究キーワード

アルツハイマー病、アミロイドß蛋白、APP、軽度認知障害(MCI)、糖尿病、予防