周産期
1.胎盤形成のしくみ
妊娠初期に胎児絨毛が母体脱落膜、子宮筋層への浸潤が不十分であると胎盤低形成をきたし、妊娠高血圧症候群をきたすことがわかってきました。逆に浸潤が過剰であり、子宮壁に強固に癒着してしまうと癒着胎盤などの病態をきたすと考えられています。この母体側に侵入していく絨毛細胞を絨毛膜外栄養膜細胞（EVT）といいますが、EVTの浸潤調節のメカニズムはまだ完全には解明されておりません。当教室では、EVTの初代培養をおこなったり、海外研究施設から供与されたEVTの細胞株HTR-8/SVneo細胞を用いたりし、メカニズムの解明にむけて研究をすすめております。最近では、妊娠高血圧症候群の妊婦血清で増加することで有名なエンドグリンが関与することも発見しました（1）。現在では、癌の浸潤などに関与することでよく知られている生理活性物質のスフィンゴシン1リン酸(S1P)やリゾホスファチジン酸(LPA)の受容体がEVTに存在し、その調節に相互に関与していることがわかってきたので、その詳細な機序について検討中です。S1Pの受容体は羊膜にも発現しており、陣痛発来などの炎症性変化にも関与していることを報告してきました(2)。また転写因子AP-2と妊娠高血圧症候群での発現に着目した研究もしており（3）、その流れで、最近では、転写因子Atypical E2Fの胎盤形成の関与を検討しております。研究に同意をいただいた妊婦さんから得られた低形成胎盤〜癒着胎盤の胎盤における各種蛋白の発現の検討も行っております。癒着胎盤についてもその病態に関与する因子について同定してきております。
2．児の呼吸障害の研究
ラットで先天性横隔膜ヘルニアモデルを作成し、羊水中のラメラ体（サーファクタント貯蔵物質）数と肺低形成の程度が相関することがわかりました(4)。また、肺低形成は未だ有効な治療法がなく、人工呼吸器を離脱できても在宅酸素療法を要することもあり児のQOLを大きく損なうことから、このモデルを使って新規治療法の確立を目指し、現在研究を進めており、その過程で新たな予後予測マーカーであるLipocalin2を同定し（5）、漢方による改善効果について知見を得ております(6)。
3．児の脳障害の研究
本学生体病理反応学教室との共同研究で、動物モデルを用いた周産期脳障害の病態と新規治療法の確立を目指した研究が現在進行中です。成人脳梗塞の動物モデルで画期的な治療効果を認めた分子状水素に着目し、これを経母体的投与することにより新生児の脳障害の発症への予防的、治療的効果を検証しています。こ虚血還流モデルによる周産期脳障害の動物モデルで、水素が胎児脳に移行すること、および海馬障害が改善することを報告しました。 最近では、胎児炎症反応症候群の動物モデルにおける胎児脳障害が、水素の経母体的投与により改善するかどうか、またその機序について研究をすすめており、図に示すような児の脳障害への効果(8,9)に加え、児の呼吸障害への効果（10）を報告しております。
1. The loss of endoglin promotes the invasion of extravillous trophoblasts. Mano Y., Kotani T., Shibata K., Matsumura H., Tsuda H., Sumigama S., Yamamoto E., Iwase A., Senga T., Kikkawa F. Endocrinology 2011; 152: 4386-4394.
2. Increased expression of sphingosine kinase in the amnion during labor. Erkhembaatar L. O., Kotani T., Sumigama S., Tsuda H., Mano Y., Hua L., Hasegawa Y., Wang J., Sugiyama C., Nakahara T., Iwase A., Kikkawa F. Placenta 2013; 34: 353-359.
3. Activator protein-2 impairs the invasion of a human extravillous trophoblast cell line. Kotani T., Iwase A., Ino K., Sumigama S., Yamamoto E., Hayakawa H., Nagasaka T., Itakura A., Nomura S., Kikkawa F. Endocrinology 2009; 150: 4376-4385.
4. Amniotic lamellar body count and congenital diaphragmatic hernia in humans and in a rat model.Watanabe Y., Tsuda H., Kotani T., Sumigama S., Mano Y., Hayakawa M., Sato Y., Kikkawa F. Pediatr Res 2013; 73: 344-348.
5. Lipocalin 2 as a new biomarker for fetal lung hypoplasia in congenital diaphragmatic hernia. Tsuda H., Kotani T., Nakano T., Imai K., Hirako S., Li H., Kikkawa F. Clin Chim Acta 2016; 462: 71-76.
6. Antenatal Saireito (TJ-114) Can Improve Pulmonary Hypoplasia and Pulmonary Vascular Remodeling in Nitrofen-Induced Congenital Diaphragmatic Hernia. Hirako S., Tsuda H., Kotani T., Sumigama S., Mano Y., Nakano T., Imai K., Li H., Toyokuni S., Kikkawa F. Phytother Res 2016; 30: 1474-1480.
7. Maternal molecular hydrogen administration ameliorates rat fetal hippocampal damage caused by in utero ischemia-reperfusion. Mano Y., Kotani T., Ito M., Nagai T., Ichinohashi Y., Yamada K., Ohno K., Kikkawa F., Toyokuni S. Free Radic Biol Med 2014; 69: 324-330.
8. Neuroprotective potential of molecular hydrogen against perinatal brain injury via suppression of activated microglia. Imai K., Kotani T., Tsuda H., Mano Y., Nakano T., Ushida T., Li H., Miki R., Sumigama S., Iwase A., Hirakawa A., Ohno K., Toyokuni S., Takeuchi H., Mizuno T., Suzumura A., Kikkawa F. Free Radic Biol Med 2016; 91: 154-163.
9. Maternal molecular hydrogen administration on lipopolysaccharide-induced mouse fetal brain injury. Nakano T., Kotani T., Mano Y., Tsuda H., Imai K., Ushida T., Li H., Miki R., Sumigama S., Sato Y., Iwase A., Hirakawa A., Asai M., Toyokuni S., Kikkawa F. J Clin Biochem Nutr 2015; 57: 178-182.
10. Maternal molecular hydrogen treatment attenuates lipopolysaccharide-induced rat fetal lung injury. Hattori Y., Kotani T., Tsuda H., Mano Y., Tu L., Li H., Hirako S., Ushida T., Imai K., Nakano T., Sato Y., Miki R., Sumigama S., Iwase A., Toyokuni S., Kikkawa F. Free Radic Res 2015; 49: 1026-1037.
