研究室紹介LABORATORY

分子機能薬学

KEYWORDS

  • DNA損傷トレランス
  • ゲノム安定性制御

HEAD

益谷 央豪

教授

研究者総覧

LAB MEMBER

構成員名 役職 研究者総覧
増田 雄司 准教授 研究者総覧
金尾 梨絵 助教 研究者総覧

CONTACT

Email med◎t.mail.nagoya-u.ac.jp（送信の際は◎を@に変更してください）
HP 分子機能薬学　独自ホームページ

OUTLINE

私たちのゲノムDNAは、紫外線や化学物質、さらには細胞自身の代謝産物によって、常に損傷の危険にさらされています。DNA損傷は、転写や複製といった正常なDNA代謝を妨げ、細胞死を引き起こすだけでなく、染色体異常や突然変異を誘発し、がんや老化の原因となります。
細胞は、細胞周期チェックポイントやDNA修復機構によって、こうした損傷からゲノムの安定性を守っています。しかし近年、これらに加えて、DNA損傷による複製阻害を乗り越える「DNA損傷トレランス機構」の重要性が明らかになってきました。
当研究室では、ヒト細胞におけるDNA損傷トレランスの分子メカニズムを中心に、ゲノム安定性を維持する包括的な仕組みを解明することを目指しています。これにより、がんをはじめとするゲノム不安定性関連疾患や老化の理解に貢献します。

RESEARCH PROJECTS

1．損傷乗り越えDNA合成（TLS：translesion synthesis）の分子機構とその制御

TLSは、最も研究が進んでいるDNA損傷トレランス機構です。私たちが同定したヒトDNAポリメラーゼ・イータ（Polη）は、高発がん性遺伝疾患である色素性乾皮症バリアント（XP-V）の原因遺伝子産物であり、紫外線によって生じる主要なDNA損傷を鋳型としてTLSを担うことで、ゲノムの安定性を維持し、発がんを防ぎます。今日までに、さまざまなDNA損傷に対応する複数のTLSポリメラーゼが報告されています。これらの酵素は本質的に誤りやすく、ゲノム不安定化を引き起こす可能性もある「諸刃の剣」です。私たちは、DNA複製のスライディングクランプであるPCNAのユビキチン化修飾とタンパク質間相互作用に着目し、TLSとその制御機構の解明を進めています。

2．RFWD3によるDNA損傷トレランス機構

特殊なDNA損傷剤を用いることで、TLSとは異なるDNA損傷トレランス機構を顕在化させ、その機構に関わる新規分子としてRFWD3を同定しました。RFWD3は、ゲノム不安定性疾患であるファンコニ貧血の原因遺伝子産物のひとつですが、本機構においては、ファンコニ経路の他の分子とは独立して機能します。この未解明のメカニズムの解析を進めています。

3．内因性DNA損傷に対するDNA損傷トレランス機構

脱塩基部位は、活性酸素などによって生じる主要な内因性DNA損傷です。HMCESタンパク質は、DNA複製フォークの脱塩基部位に共有結合し、タンパク質-DNA付加体を形成してゲノム安定化に寄与することが報告されています。しかし、私たちは、このHMCES-DNA付加体自体が強力なDNA合成阻害を引き起こし、既知のTLS機構では解消できないことを示しました。現在、この阻害を乗り越える新たなメカニズムの解明を進めています。

4．ユビキチン化修飾反応の基本原理

ユビキチン化修飾は、DNA損傷トレランスを含む多様な生理機構の制御に重要な役割を果たします。私たちは、その基本原理の解明に取り組んでいます。

5．創薬ターゲットの探索

DNA損傷トレランスは、正常細胞のゲノム安定性維持に不可欠ですが、ストレス環境下でのがん細胞の増殖にも寄与します。DNA損傷トレランス機構を解明することで、新たな抗がん剤の開発につなげることを目指しています。

BIBLIOGRAPHY

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