研究室紹介LABORATORY

医療薬学

KEYWORDS

  • 神経精神疾患研究
  • 薬物療法の安全性向上

HEAD

池末 裕明

教授

研究者総覧

LAB MEMBER

構成員名 役職 研究者総覧
溝口 博之 准教授・副薬剤部長 研究者総覧
松﨑 哲郎 特任助教

CONTACT

Email pharmacy◎med.nagoya-u.ac.jp（送信の際は◎を@に変更してください）
HP 医療薬学・医学部附属病院薬剤部 独自ホームページ

OUTLINE

　脳は心拍数から記憶に至る全ての生体活動を司る臓器です。個々の脳機能はシナプス接続で構成された特定の神経回路によって制御されています。最も重要となるシナプスの特徴は活動依存的な可塑性です。当研究室では主に神経精神疾患や高次脳機能について研究を行っています。神経精神疾患研究では統合失調症、薬物依存症およびアルツハイマー型認知症などについて、それらの病因/病態生理学的意義を明らかにしたいと考えています。また、高次脳機能に関する研究では、学習記憶や情動、さらには、やる気や意思決定に関わる分子・細胞生物学的メカニズムの解明を目指しています。
　また、薬物療法では様々な副作用が発生する可能性があります。副作用の発見や重篤化回避には、薬理学に加え、薬物動態学、医療薬学的側面を踏まえた検討が有用です。私たちは、薬物血中濃度を測定して薬物動態を解析すると共に、母集団PK/PDモデルを用いた薬の効果や副作用との関連を探索しています。

RESEARCH PROJECTS

１．やる気や意思決定の神経回路網の解明

　意思決定とは目標を達成するため最善の解答を求めようとする行為をいいます。認知機能に障害がないものの、意思決定に障害が見られる疾患があります。パーキンソン病、双極性障害、てんかん、薬物依存症などが挙げられます。特に、覚醒剤などによる薬物依存症は脳・神経系の活動異常があることで、ハイリスク（刑罰）を恐れずハイリターン（薬物）を好むようになるのではと考えられています。またパーキンソン病の場合、治療過程において意思決定に異常が生じ、財産を賭博に投じる患者が現れます。しかし、意思決定障害の研究は他の精神疾患と比べて明らかに遅れており、ましてや小動物を対象とした研究はあまり行われていません。私たちは、疾患モデル動物を用いて、意思決定障害の神経基盤の解明を目的に研究を行っています。また、欲求に基づいて行動の開始（意思決定）を促す「意欲・やる気」の神経基盤についても研究を行っています（図１）。

図１．覚醒剤依存ラットの意思決定異常の神経基盤（一部改変、溝口、山田、日薬理誌 153, 224~230, 2019）
図１．覚醒剤依存ラットの意思決定異常の神経基盤（一部改変、溝口、山田、日薬理誌 153, 224~230, 2019）

２．統合失調症の病態解明と創薬標的の探索

　統合失調症は、約 100 人に 1 人の割合で発症する重篤な精神疾患です。現在の治療薬は、幻覚・妄想などの症状には効果を示しますが、気分の落ち込みや認知機能の低下に対する効果は非常に乏しいことが課題です。統合失調症は、さまざまな遺伝要因にストレスなどの環境因子が加わることで発症すると言われていますが、そのメカニズムはいまだ解明されていません。新しい統合失調症の治療薬を開発するために、遺伝要因により引き起こされる統合失調症の病態の解明が求められています。私たちは、日本人統合失調症患者のARHGAP10遺伝子バリアントを模したArhgap10遺伝子改変マウスを用いた研究を行っています。Arhgap10 遺伝子バリアントを基盤とした統合失調症の病態においてRhoキナーゼが治療標的になり得る可能性を報告しました（図２）。また、Reelin下流シグナル分子Twinfilin-1のリン酸化がアクチン再構築やスパインの形態変化に関与することを見つけました。RELN欠損を基盤とする病態においてTwinfilin-1が重要な役割を果たし、新規創薬ターゲットになる可能性を報告しました（図３）。

図２．Rhoキナーゼ阻害薬は、Arhgap10遺伝子改変マウスが示す認知機能低下とスパイン形成異常を改善させる。（参考：Tanaka et al., Pharmacol Res, 2023;187: 106589）
図２．Rhoキナーゼ阻害薬は、Arhgap10遺伝子改変マウスが示す認知機能低下とスパイン形成異常を改善させる。（参考：Tanaka et al., Pharmacol Res, 2023;187: 106589）

図３．Twinfilin-1 (Twf1) のリン酸化はリーリンシグナルにおけるアクチン再構築およびスパイン形成、さらには学習記憶に関与する。（参考：Dong et al., Pharmacol Res, 2025; 221:107986）
図３．Twinfilin-1 (Twf1) のリン酸化はリーリンシグナルにおけるアクチン再構築およびスパイン形成、さらには学習記憶に関与する。（参考：Dong et al., Pharmacol Res, 2025; 221:107986）

３．神経認知障害の病態解明

　アルツハイマー型認知症 (Alzheimer’s disease: AD)は進行性の神経変性疾患であり、記憶障害を主症状とします。AD 発症よりも早期から病態の進行は始まっており、プレクリニカル期や軽度認知障害時での早期発見、治療、機序の解明が AD 病態の理解と新たな AD 治療戦略へと繋がると考えられています。私たちは、マウスにタッチスクリーン上に現れる画像の違いを視覚依存的に弁別させることで認知機能を評価することで、AD モデルマウスの早期における認知機能の低下を検出することができました（図４）。また、大脳皮質における単離グリア細胞における遺伝子発現変化と行動異常との関係性を示しました。

図４. ADモデルマウスの早期認知機能低下を検出可能とする行動解析システムを開発
図４. ADモデルマウスの早期認知機能低下を検出可能とする行動解析システムを開発

４．薬物療法の安全性向上・多職種協働における薬剤業務の有用性評価

　薬物療法では様々な副作用が発生する可能性があります。これらの安全性向上のため、まずは副作用発現のリスク因子を探索し、リスクに応じた症状モニタリングや支持療法、投与量の検討することで、副作用の予防や軽度で留めるなど適切にマネジメントし、より安全な薬物療法を目指します。また、薬物動態は個人差が大きく、吸収・分布・代謝・排泄の各段階や薬物相互作用など多面的に評価検討し、治療の個別最適化を図っていく必要があります。そこで薬物血中濃度を測定して薬物動態を解析すると共に、母集団PK/PDモデルを用いた薬の効果や副作用との関連を探索します。
　薬剤師は、様々な職種と協働しながら薬物療法を様々な点から評価分析し、薬剤業務を展開します。臨床現場で直面する問題点や情報が不足している点について、薬学的な観点から追究し、より安全で有効な薬物療法を目指します。並行して、薬剤師業務や職種間の協働について客観的に評価する研究にも取り組んでいます。一例として、外来患者さんの診察前に薬剤師が面談し、きめ細かな副作用対策や説明を行い必要に応じて主治医に提案する取り組みを行うことで、副作用が軽減され薬物療法の効果も高いことを報告しました。これらの有用性を社会に発信すると共に、さらなる改善点について検討しています。

BIBLIOGRAPHY

2026
  1. Zhu Y, Kitagawa K, Mori D, Matsuzaki T, Nagai T, Nabeshima T, Takemoto-Kimura S, Ikesue H, Ozaki N, Mizoguchi H, Yamada K. Cortical excitatory and inhibitory neuron deficits may underlie the cognitive and social impairments in a mouse model of schizophrenia with exonic Reln deletion. European Journal of Pharmacology.2026 20;1012:178469
2025
  1. Dong G, Mori D, Matsuzaki T, Tanaka R, Itoh N, Matsui T, Sato A, Arioka Y, Okumura H, Fukaya R, Kuba H, Nagai T, Nabeshima T, Ikesue H, Kohno K, Hattori M, Kaibuchi K, Ozaki N, Mizoguchi H, Yamada K. Twinfilin-1 phosphorylation in reelin signaling regulates actin dynamics and spine development. Pharmacological Research, 2025; 221:107986
  2. Liu Y, Sobue A, Sahara N, Isobe M, Tanaka R, Zhu Y, Zhu W, Matsuzaki T, Yamanaka K, Yamada K, Mizoguchi H. Abnormal behaviors and glial responses in an animal model of tau pathology. Molecular Brain, 2025; Nov 6;18(1):83
  3. Mizoguchi H, Katahira K, Inutsuka A, Kaneko R, Ono D, Hada K, Murata Y, Yasuike S, Isobe M, Kusaba M, Dong Y, Iida H, Fukumoto K, Yanagawa Y, Yamanaka A, Yamada K. Activation of orexin neurons changes reward-based decision-making strategies. PNAS Nexus,. 2025; Oct 7;4(11):pgaf322
  4. Zhu W, Sobue A, Tanaka R, Hada K, Ibi D, Liu Y, Matsuzaki T, Nagai T, Nabeshima T, Kaibuchi K, Ozaki N, Mizoguchi H, Ikesue H, Yamada K. Acute systemic immune challenge induces cognitive impairments and anhedonia through interferon-induced transmembrane protein 3 in adult male mice. Behavioural Brain Research, 2025; 5;496:115832
  5. Fukuzawa S, Miyagawa Y, Kawarada Y, Saeki Y, Nishijima Y, Washino Y, Mizoguchi H, Yamada K, Ikesue H. Exploring dosing of anti‑MRSA antibiotics for patients undergoing prolonged hemodiafiltration: a single‑center retrospective study. Renal Replacement Therapy, 2025; 11: 1-9
  6. Nakai T, Tamura T, Miyagawa Y, Inagaki T, Mutsuga M, Yamada S, Yamada K, Nishiwaki K, Mizoguchi H. Population pharmacokinetic model of tranexamic acid in patients who undergo cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. European Journal of Clinical Pharmacology, 2025; 81: 441-449
2024
  1. Matsuzaki T, Mizoguchi H, Yamada K. The Use of Text Mining to Obtain a Historical Overview of Research on Therapeutic Drug Monitoring. Biological & Pharmaceutical Bulletin, 2024; 47(11): 1883-1892
  2. Katsura H, Suga Y, Kubo A, Sugimura H, Kumatani K, Haruki K, Yonezawa M, Narita A, Ishijima R, Ikesue H, Toi H, Takata N. Risk evaluation of proton pump inhibitors for panitumumab-related hypomagnesemia in patients with metastatic colorectal cancer. Biological & Pharmaceutical Bulletin, 2024; 47: 98-103
  3. Kato N, Nakai T, Kodama S, Koyama S, Nakane S, Wada Y, Oda H, Katayama H, Mase H, Miyagawa Y, Miyazaki M, Yamada S, Yamada K, Risk factors for thrombocytopenia induced by capecitabine plus oxaliplatin therapy in patients with colorectal cancer. In Vivo, 2024; 38: 1243-1252
  4. Takagi M, Sagara A, Kumakura Y, Watanabe M, Inoue R, Miyazaki M, Ohka F, Motomura K, Natsume A, Wakabayashi T, Saito R, Yamada K. Risk factors for nausea and vomiting requiring the daily administration of 5-HT3 receptor antagonists in radiotherapy combined with temozolomide for high-grade glioma. Nagoya Journal of Medical Science, 2024; 86: 304-313
2023
  1. Tanaka R, Liao J, Hada K, Mori D, Nagai T, Matsuzaki T, Nabeshima T, Kaibuchi K, Ozaki N, Mizoguchi H, Yamada K. Inhibition of Rho-kinase ameliorates decreased spine density in the medial prefrontal cortex and methamphetamine-induced cognitive dysfunction in mice carrying schizophrenia-associated mutations of the Arhgap10 gene. Pharmacological Research, 2023;187: 106589
  2. Matsumura Y, Kawarada Y, Matsuo M, Yokota K, Mizoguchi H, Akiyama M, Yamada K. Retrospective Analysis of Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio in Patientswith Melanoma Who Received Ipilimumab Monotherapy or Ipilimumab in Combination with Nivolumab in Japan. Biological & Pharmaceutical Bulletin, 2023; 46(3): 427–431
  3. Liao J, Dong G, Zhu W, Wulaer B, Mizoguchi H, Sawahata M, Liu Y, Kaibuchi K, Ozaki N, Nabeshima T, Nagai T, Yamada K. Rho kinase inhibitors ameliorate cognitive impairment in a male mouse model of methamphetamine-induced schizophrenia. Pharmacological Research, 2023; 194: 106838
  4. Hirabatake M, Ikesue H, Yoshino S, Morimoto M, Yamasaki T, Hashida T, Kawakita M, Muroi N. Pharmacist–urologist collaborative management for patients with renal cell carcinoma receiving pazopanib monotherapy. Biological & Pharmaceutical Bulletin, 2023; 46: 1065-1071
  5. Yamaoka K, Irie K, Hiramoto N, Hirabatake M, Ikesue H, Hashida T, Shimizu T, Ishikawa T, Muroi N. Safety and blood levels of daratumumab after switching from intravenous to subcutaneous administration in patients with multiple myeloma. Investigational New Drugs, 2023; 41: 761-767
2022
  1. Liao J, Dong G, Wulaer B, Sawahata M, Mizoguchi H, Mori D, Ozaki N, Nabeshima T, Nagai T, Yamada K. Mice with exonic RELN deletion identified from a patient with schizophrenia have impaired visual discrimination learning and reversal learning in touchscreen operant tasks. Behavioural Brain Research, 2022; 7, 416: 113569
  2. Takase S, Liao J, Liu Y, Tanaka R, Miyagawa Y, Sawahata M, Sobue A, Mizoguchi H, Nagai T, Kaibuchi K, Ozaki N, Yamada K. Antipsychotic-like effects of fasudil, a Rho-kinase inhibitor, in a pharmacologic animal model of schizophrenia. European Journal of Pharmacology, 2022; 15, 931: 175207
  3. Matsuzaki T, Kato Y, Mizoguchi H, Yamada K. A machine learning model that emulates experts' decision making in vancomycin initial dose planning. Journal of Pharmacological Sciences, 2022; 148(4): 358-363
  4. Ito A, Ichikawa K, Miyazaki M, Sagara A, Motegi T, Ando Y, Senzaki K, Nagai T, Yamada K. Clinical impact of standardized creatinine on dose adjustment of capecitabine. Nagoya Journal of Medical Science, 2022; 84: 547-553
  5. Hirabatake M, Ikesue H, Iwama Y, Irie K, Yoshino S, Yamasaki T, Hashida T, Kawakita M, Muroi N. Pharmacist-urologist collaborative management improves clinical outcomes in patients with castration-resistant prostate cancer receiving enzalutamide. Frontiers in Pharmacology, 2022; 13:901099

ページの一番上へ戻る