腫瘍生物学

KEYWORDS

エピゲノム
長鎖非翻訳RNA
細菌感染
膠芽腫
膵臓がん
卵巣がん

HEAD

近藤豊

教授

LAB MEMBER

構成員名	役職	研究者総覧
新城恵子	講師	研究者総覧
鈴木美穂	助教	研究者総覧
西村建德	助教	研究者総覧

CONTACT

Email	med◎t.mail.nagoya-u.ac.jp（送信の際は◎を@に変更してください）
HP	腫瘍生物学独自ホームページ

OUTLINE

2017年4月より名古屋大学大学院医学系研究科神経疾患・腫瘍分子医学研究センター腫瘍病態統御部門腫瘍生物学の教授を拝命いたしました。伝統ある本教室でこれまで築き上げてこられた医学研究に、新たな研究を積み上げ発展させていきたいと考えます。
細胞のDNA（ゲノム）上の遺伝子は、状況に応じてそれぞれ“使う／使わない”が決められていく必要があります。私たちの研究の中心テーマであるエピジェネティクスとは、DNA上の遺伝子情報をどのように使うか、その使い方を決める仕組みのことです。その際にDNA上の“使う遺伝子”と“使わない遺伝子”には“目印（マーク）”がつけられます。マークには様々な種類（一般にはメチル化などの化学修飾）があり、総称して “エピゲノム”と呼ばれます。最近ではタンパク質に翻訳されない非翻訳RNAが、エピジェネティクスを調節する分子として注目されています。
近年の分子生物学的解析法は急速に進歩しています。それに伴い、今まで原因が分からず有効な治療法がなかった疾患が治るようになってきました。こうした医学の発展は人の健康につながり、多くの人々の希望でもあると思います。まだ解決されていない医学的課題に対して挑戦し、様々な切り口でアプローチすることにより、疾患発症に関わるメカニズムおよび治療法について研究していきたいと考えます。

RESEARCH PROJECTS

①長鎖非翻訳RNAによるがんの病態形成

がん細胞は活発に分裂し増殖するため、非常に速くDNAをコピーする必要があります。私たちはDNA複製に問題が生じたときに細胞内で速やかにつくられる長鎖非翻訳RNAとしてTUG1（Taurine Upregulated Gene 1）を発見しました。がん細胞ではTUG1はDNA複製を止めてしまうようなDNAの異常な構造を解消していることがわかりました。この働きはがん細胞の生存に必須であり、実際にTUG1が高発現するグリオブラストーマ（脳腫瘍）でアンチセンスオリゴ（TUG1-ASO）を用いてTUG1を阻害すると、DNA複製が止まり、細胞死が誘導されました。そこでTUG1-ASOを腫瘍部に効果的に届けることができるドラッグデリバリーシステムと組み合わせた治療薬（antiTUG1製剤）を東京大学との共同研究で開発しました。このantiTUG1製剤と標準治療薬テモゾロミドでマウス脳腫瘍を併用治療すると、劇的な抗腫瘍効果を発揮することがわかりました。現在、実臨床におけるantiTUG1製剤のグリオブラストーマに対する有効性を検討するため、2024年2月より名古屋大学医学部附属病院、国立がん研究センター、京都大学医学部附属病院で医師主導臨床治験を実施しています。（参考：研究実績欄2, 4, 5, 8, 13, 15, 16）
また私たちはTUG1以外にも、脳の発生や疾患発症などに関わる様々な機能を持った長鎖非翻訳RNAについて研究を進めています。

②細菌感染による前がんおよびがんの病態形成

卵巣に病変を形成する子宮内膜症は、生殖年齢女性の約10%が罹患し、骨盤痛、不妊症、がん化など様々な問題を引き起こす疾患です。その疾患発症メカニズムは、月経血が子宮内から卵管を介して腹腔内に逆流することが一要素として考えられています。現時点での子宮内膜症の治療法はホルモン剤内服による偽閉経療法や手術療法での病巣切除ですが、どちらの治療も薬剤の副作用や術後の高い再発率などが問題となっています。またどちらの治療法も妊娠に与える影響が大きく、妊娠希望の女性にとって安全に使用できる非ホルモン性の新規治療戦略が望まれています。そこで、子宮内膜症病変部の線維芽細胞の遺伝子発現プロファイルを1細胞レベルで解析した結果、子宮内膜症病変部ではTransgelin (TAGLN)陽性の線維芽細胞の数が増加しており、このTAGLN陽性線維芽細胞の増加は子宮内膜細胞のTGF-β産生に因るものでした。次に子宮内膜の細菌叢を解析した結果、子宮内膜症患者の子宮内膜ではフソバクテリウム（以下Fuso）感染が高頻度であることを見つけました。そして、Fuso感染が子宮内膜細胞のTGF-β発現誘導に寄与していることを明らかにしました。Fusoは口腔内や腸管内にも存在し、大腸がんの発症に関与する菌体として知られています。内膜症モデルマウスを用いて検証した結果、Fusoを感染させると、内膜症病変形成の個数及び重量が増悪し、さらに子宮内膜症を形成後に、Fusoに感受性のある抗生剤で除菌を行うと病変形成が改善することがわかりました。本研究成果から子宮内膜症の新たな治療法を提案する可能性が期待できます。また子宮内膜症は一部の卵巣がんの前がん病変と考えられていることや、Fusoが感染した組織ではがん細胞に対する免疫能が低下していることから、卵巣周囲組織でのFusoの慢性的な感染が卵巣がん発症に与える影響について研究を進めています。（参考：研究実績欄6）

③線維芽細胞によるがんの病態形成

線維芽細胞は皮膚をはじめとして、多くの臓器に存在する細胞です。膵臓がんでは間質が豊富であり、その中に線維芽細胞が増生していることが知られています。がん組織に存在する線維芽細胞はがん関連線維芽細胞（CAF）と呼ばれ、がんの悪性化や治療抵抗性に関わり性質が異なるCAFが存在することがこれまで報告されています。膵臓がんはがん細胞の周囲を多数のCAFに囲まれており、CAFの性格が膵臓がんの病態に影響をあたえることがわかってきました。また、膵臓がんに存在するCAFは大きく三種類（myCAF, iCAF, apCAF）に分類できることが提案されてきました。私たちは膵臓がんにおけるCAFをさらに詳細に研究するため、膵臓がんを発症するマウスを用いて、膵臓がんのがんと間質の発現およびエピゲノム解析を1細胞レベルで行いました。解析の結果、myCAFは単一の集団ではなく、myCAF集団の中に複数のサブタイプがあり、膵臓がんの進行に従って集団組成が変化していくことがわかりました。さらにmyCAFのうち、膵臓がん細胞の進展を促進するタンパク質を同定し、そのタンパク質をノックアウトしたマウスでは膵臓がんの増殖が遅くなることもわかりました。膵臓がんの治療において、がん細胞自体ではなく、それを取り巻く間質細胞を標的とした治療法も効果がある可能性を示しました。（参考：研究実績欄1）

④がん細胞とエピジェネティクスについて

私たちの体を作っている細胞は、一つの受精卵が巧みに遺伝子（設計図）を使い(読み)分け、分裂を繰り返した後に、ある細胞は皮膚を作り、ある細胞は骨を作っていきます。このように遺伝子の使い方を決める仕組みを“エピジェネティクス”と言います。エピジェネティクスの概念は、ワトソン博士とクリック博士によるDNA二重らせんモデル（1953年）よりも早い1942年に、ワディントン博士によって、“causal mechanisms by which the genes of the genotype bring about phenotypic effects”として提唱されました。エピジェネティクスにはぴったりとした日本語訳がないため、片仮名表記されることがほとんどです。中国では「表現遺伝学」と表記されるようで、むしろこちらのほうがわかりやすいかもしれません。
クロマチン構造、ヒストン修飾、DNAメチル化、非翻訳RNA等のエピジェネティクスを規定する因子はエピゲノムと呼ばれ、通常は緻密に制御されています。しかし加齢や環境物質に曝露すると、その制御機構に化学的な傷がつきます（エピゲノム異常）。さらにエピゲノム異常が積み重なると、細胞ががん化すると考えられています。実際にがん細胞を調べてみると、ほとんどすべてのがん細胞からエピゲノム異常が検出され、がんの早期から進んだがんまでその病態に影響を与えています。
すべてのがん細胞からエピゲノム異常が検出されるということは、エピゲノム異常の検出は、がん早期診断への応用が期待できるということにもつながります。さらにエピゲノム異常は、「遺伝子変異」とは異なり、薬で元に戻る可能性が高いことがわかっているので、がん細胞でエピジェネティクスの正常化を目指せば、新しいがん治療につながります。私たちはがん細胞のエピジェネティクス異常を深く探求し、がんの診断に役立てる研究、さらに異常なエピジェネティクスを正常化させる新しいがん治療薬の開発に取り組んでいます。こうした取り組みから、発がんのメカニズムを解明することに加えて、実際のがん医療への応用を目指したがん研究を試みています。（参考：研究実績欄3, 7, 11, 12, 14）

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