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がん病態生理学（愛知県がんセンター）

KEYWORDS

  • がん微小環境
  • 転移
  • がん悪液質

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青木 正博

連携教授

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OUTLINE

がん病態生理学分野では、がんが体の中でどのように発生し、さらに悪性化して転移するようになるか、そしてがんが体にどのような影響を与えるかを研究しています。がんは私たちの体を構成する細胞に遺伝子の異常が積み重なってできます。私たちは、がんが自然に発症するよう遺伝子を操作したマウスを用いて、（1）がん細胞とその周辺の正常な細胞までを含む「がん微小環境」（2）がん転移のメカニズム（3）がん患者の多くに見られ、筋肉の萎縮を伴って体重が減少する「がん悪液質」の3点に着目し、がんの発生、悪性化そして転移に至るメカニズムを明らかにすることに力を注いでいます。

RESEARCH PROJECTS

1) がんの発症・悪性化における微小環境の役割の解明

大腸がん初期段階のモデルで腸管に良性腺腫を発症するApcΔ716マウス、局所浸潤性腺がんを発症するApc/Smad4マウス、そしてWnt経路活性化が関与するデスモイド腫瘍のマウスモデルなどを用いて、腫瘍微小環境に関連するシグナル伝達経路の役割について解析しています。

APC変異とMyD88の機能消失は大腸がん細胞に合成致死をもたらす

MyD88はIL-1受容体やTLRのシグナル経路において重要なアダプター因子として機能します。ApcΔ716マウスの腸管上皮細胞においてMyD88を誘導性にノックアウト(KO)したところ、腫瘍細胞の増殖低下や細胞死の増加を伴って腫瘍形成が強く抑制されること、腫瘍細胞でJNK-mTORC1経路、NF-κB経路やWnt経路が強く抑制されることを見出しました。ApcΔ716マウスの腸管より作製した正常オルガノイドでMyD88をKOしても大きな変化を認めませんでしたが、腫瘍オルガノイドではMyD88のKOにより細胞死が誘導されました。APC遺伝子に変異を持つヒト大腸がん細胞株においても、MyD88の抑制により細胞死が誘導されたことから、APC変異とMyD88の機能消失が合成致死をもたらすこと、MyD88経路の阻害がAPC変異を有する大腸がんの治療戦略となる可能性が示されました（図1. Kajino-Samakoto et al., Oncogene, 2021）。

TGF-β経路はCSRP2の発現を介してデスモイド腫瘍の形成を促進する

デスモイド腫瘍は、間葉系細胞由来の軟部組織腫瘍で、強い局所浸潤性を有する希少疾患です。デスモイド腫瘍のほとんどでCTNNB1（β-カテニン）遺伝子に変異が見つかりますが、発症機構は不明で信頼できるマウスモデルもありませんでした。Pdgfra-CreERT2/Ctnnb1flox(ex3)マウスの皮下にタモキシフェンを局所投与したところ、デスモイド腫瘍患者の腫瘍に組織学的に類似した線維性腫瘍が発生しました。これらの腫瘍ではTGF-β経路が活性化されており、Smad4のKO導入により腫瘍の成長が低下しました。さらに、比較プロテオーム解析により、Smad4のKOによってデスモイド腫瘍のCysteine-and-Glycine-Rich Protein 2 (CSRP2)のレベルが低下することが示されました。デスモイド腫瘍細胞株をTGF-β受容体阻害剤で処理するとCSRP2の発現が低下し、同細胞株でCSRP2をKOするとその増殖が低下したことから、TGF-β経路の下流でCSRP2が治療標的となる可能性が示されました（Li et al., Cancer Science, 2024）。

2) 転移の分子メカニズムの解明と予防・治療標的の探索

転移を伴う大腸がんの予後は悪く、新機軸の治療法開発が求められています。近年、がん幹細胞の存在とその可塑性が、がん組織の不均一性に寄与し、治療抵抗性や再発・転移に深く関与することが示唆されていますが、大腸がんの幹細胞性を制御するメカニズムはほぼ不明な状況です。

新規転移性大腸がんマウスモデルを用いた大腸がんの幹細胞性・転移能維持機構の解明

我々は、腸管上皮細胞に、4つの大腸がん関連遺伝子（Ctnnb1、Kras、Tp53、Smad4）の変異を散発的に導入することにより、100%の個体が浸潤性腺がんを発症し23%の個体で肝転移を生じる、転移性大腸がんのマウスモデル（CKPSマウス）の確立に成功しました。CKPSマウスの腸管腫瘍サンプルを用いた発現解析から、転移性大腸がんでは、正常大腸組織や非転移性大腸がんと比較して、大腸がん幹細胞マーカーとして知られるPROM1(CD133)、ALCAM(CD166)が高発現していることを見出しました。次に、CKPSマウス由来の大腸がん細胞株（CKPS細胞）のスフェロイド培養、脾注肝転移モデルによる解析から、ALCAM、PROM1がCKPS細胞の幹細胞性や転移能の維持に機能的にも重要であることが分かりました。さらに詳細なシグナル経路の解析から、ALCAMやPROM1の発現はcAMP/PKA/CREB経路によって正に、TGFβ/SMAD4経路によって負に制御されること、cAMP/PKA/CREB経路の阻害はCKPS細胞の幹細胞性・転移能を抑制することを明らかにしました（図2. Fujishita et al., Cancer Res, 2022）。

3) がん悪液質の病態生理解明と治療戦略の基盤構築

がん悪液質は全身性炎症を背景に発生する低栄養症候群で、体重減少と骨格筋萎縮、食思不振を主徴とします。進行がん患者の約80%が悪液質を発症し、がん患者の約20％にとって直接死因であると推定されますが、早期診断法や標準的な治療法は確立されていません。

マルチオミクス解析を用いたがん悪液質に伴う全身的代謝異常の特徴抽出

我々は、がん悪液質に伴う全身的代謝異常の特徴を明らかにするため、様々な重症度の悪液質を発症する複数のがんマウスモデルと単純飢餓モデルを用いたオミクス解析を実施しました。骨格筋と肝臓の定量的メタボロミクスでは、がん悪液質の重症度に相関して、NAD代謝経路と1炭素代謝経路に関わる代謝物の濃度が大きく変動し、その変動は特に肝臓で顕著でした。また、定量的プロテオミクスでは、がん悪液質の重症度に相関して、NADを含むビタミンB3やビタミンB6に関連する酵素のうち、特に量の多い酵素群の肝臓内濃度が低下していました。さらに、がん悪液質マウスの肝臓では、急性期タンパク質の過剰発現を伴い、タンパク合成・分泌に関わるリボソーム、小胞体、ゴルジ体に関連したタンパクが顕著に増加する一方、肝臓特異的な酵素タンパク群は減少していました。これらのNAD経路を含む代謝変化は、がん悪液質マウスだけでなく、胃がん悪液質患者の血液検体にも一部反映されており、患者血中濃度の変化は悪液質の重症度指標のひとつであるGlasgow Prognostic Scoreとも相関していることが確認されました（図3. Kojima et al., Nat Commun, 2023）。

BIBLIOGRAPHY

2024
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2023
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  1. Maeda A, Ando H, Ura T, Komori A, Hasegawa A, Taniguchi H, Kadowaki S, Muro K, Tajika M, Kobara M, Matsuzaki M, Hashimoto N, Maeda M, Kojima Y, Aoki M, Kondo E, Mizutani A, Fujimura A.: Association between and polymorphisms and adverse drug reactions to regorafenib: A preliminary study. Int J Clin Pharmacol Ther, 55(5): 409-415, 2017. doi: 10.5414/CP202788. (PMID: 28157071)
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  3. Satoh K, Yachida S, Sugimoto M, Oshima M, Nakagawa T, Akamoto S, Tabata S, Saitoh K, Kato K, Sato S, Igarashi K, Aizawa Y, Kajino-Sakamoto R, Kojima Y, Fujishita T, Enomoto A, Hirayama A, Ishikawa T, Taketo MM, Kushida Y, Haba R, Okano K, Tomita M, Suzuki Y, Fukuda S, Aoki M, Soga T.: Global metabolic reprogramming of colorectal cancer occurs at adenoma stage and is induced by MYC. PNAS, 114(37): E7697-E7706., 2017. doi: 10.1073/pnas.1710366114. (PMID: 28847964)
  4. Maeda A, Ando H, Ura T, Muro K, Aoki M, Saito K, Kondo E, Takahashi S, Ito Y, Mizuno Y, Fujimura A.: Differences in urinary renal failure biomarkers in cancer patients initially treated with cisplatin. Anticancer Res, 37(9): 5235-5339, 2017. doi: 10.21873/anticanres.11947. (PMID: 28870959)
2016
  1. Hijiya N, Tsukamoto Y, Nakada C, Tung NL, Kai T, Matsuura K, Shibata K, Inomata M, Uchida T, Tokunaga A, Amada K, Yamada Y, Mori H, Takeuchi I, Seto M, Aoki M, Takekawa M, Moriyama M.: Genomic loss of DUSP4 contributes to the progression of intraepithelial neoplasm of pancreas to invasive carcinoma. Cancer Res, 76(9): 2612-2625, 2016. doi: 10.1158/0008-5472. (PMID: 26941286)
2015
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