研究室概要

後天性免疫不全症候群（AIDS）は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の感染により惹き起こされる免疫機能の破壊により死に至る重篤な疾患である。このウイルスに対する治療薬開発は積極的に行おこなわれ、感染者の予後は大幅に改善された。しかし現在の治療ではウイルス増殖は抑制できるものの、根治には至っていない。
また感染予防ワクチンも完成しておらず、HIV感染症にはまだ多くの研究課題が残されている。当研究室ではHIV感染症の病態を理解し、「治療」と「予防」に結びつけるために、HIVに対する宿主（ヒト）の防御機構である細胞内抵抗因子あるいは抗HIV薬剤治療に対するHIVの逃避機序（薬剤に対する耐性化）に関する解析研究、その応用である新薬開発研究、さらに分子疫学的解析などに取り組んでいる。

研究プロジェクト

1. 薬剤耐性HIVの疫学動向調査研究および薬剤耐性メカニズムに関する基礎研究

HIVおよびHIV感染症関連ウイルスに関する分子疫学的な調査研究あるいは情報分析研究を行っている（図１）。院内外から収集される新規HIV/AIDS診断症例および既治療症例を対象に薬剤耐性検査およびウイルス指向性検査、サブタイプ解析を行い、診療現場に最適な治療薬剤を選択するための情報を提供している。これらの疫学的調査研究は、国内外を問わずグローバルな視点で海外の研究施設とも連携しながら進めている。さらに、既存薬に対するHIV薬剤耐性出現の分子機序を解明することにより、既存薬の新たな改良策を提示するための基礎的研究も進めている。

2. HIV感染制御に関与する宿主因子の基礎的研究と応用研究

近年、リンパ球などの細胞内には、HIVをはじめとしたレトロウイルスの増殖を制御する細胞因子が発現していることが明らかになってきた。とりわけ、シチジン脱アミノ化酵素であるAPOBEC3ファミリータンパクは強力な抗レトロウイルス作用を有している。しかし、HIV感染では、ウイルス遺伝子産物であるVifが感染細胞で発現され、APOBEC3が分解除去される。Vifタンパク質は、アダプタータンパク質としてAPOBEC3を積極的にユビキチン複合体に取込み、APOBEC3のポリユビキチン化、その後のプロテアソーム系を介して分解に導く。そのため、HIVはAPOBEC3による宿主防御機構から逃れ生体で増殖することが可能となっている。当研究室では、APOBEC3による抗ウイルス作用の分子メカニズムおよびVifによる分解メカニズムの全容解明をめざし、ウイルス学的、分子生物学的および構造生物学的手法を駆使して研究を行っている（図２）。さらに得られた知見から、APOBEC3を活用した薬剤開発などにつながる応用研究も行っている。

3. HIV-2/AIDSの疫学的および臨床検査研究

本邦におけるHIV-2感染者は極めて稀である。現在、世界的なパンデミックを引き起こしている１型HIV（HIV-1）とは異なり、西アフリカあるいはインドなどで局地的に認められる。また、HIV-2感染では、HIV-1感染とは異なりエイズ発症に至らないケースがあることが報告されている。さらに、HIV-2は血中では検出されないケースがあり、診断あるいは検査を一層困難にしている。そのため、当研究室ではHIV-2の検査技術の改良あるいは動向把握に向けた全国的な検査技術の開発などに取り組んでいる。本邦においてHIV-2 の血中ウイルス量測定技術は標準化されていないため、当研究室では独自の血中ウイルス量測定や薬剤耐性検査を確立し、その応用研究に取り組んでいる。

教員

構成員名	役職	所属
岩谷 靖雅	客員教授	免疫不全統御学

研究実績

• 2016年

  1. Tsuzuki Y, Watanabe T, Iio E, Fujisaki S, Ibe S, Kani S, Hamada-Tsutsumi S, Yokomaku Y, Iwatani Y, Sugiura W, Okuse C, Okumura A, Sato Y and Tanaka Y. Virological characteristics of hepatitis B genotype G/A2 recombination virus in Japan. Hepatol Res, 2016; 46: 775-783.
  2. Ogawa S, Hachiya A, Hosaka M, Matsuda M, Ode H, Shigemi U, Okazaki R, Sadamasu K, Nagashima M, Toyokawa T, Tateyama M, Tanaka Y, Sugiura W, Yokomaku Y and Iwatani Y. A Novel Drug-Resistant HIV-1 Circulating Recombinant Form CRF76_01B Identified by 1Near Full-Length Genome Analysis. AIDS Res Hum Retroviruses, 2016; 32: 284-289.
  3. Nomaguchi M, Doi N, Sakai Y, Ode H, Iwatani Y, Ueno T, Matsumoto Y, Miyazaki Y, Masuda T and Adachi A. Natural Single-Nucleotide Variations in the HIV-1 Genomic SA1prox Region Can Alter Viral Replication Ability by Regulating Vif Expression Levels. J Virol, 2016; 90: 4563-4578.
  4. Nakashima M, Ode H, Suzuki K, Fujino M, Maejima M, Kimura Y, Masaoka T, Hattori J, Matsuda M, Hachiya A, Yokomaku Y, Suzuki A, Watanabe N, Sugiura W and Iwatani Y. Unique Flap Conformation in an HIV-1 Protease with High-Level Darunavir Resistance. Front Microbiol, 2016; 7: 61.
  5. Nakamura N, Kobayashi S, Minagawa H, Matsushita T, Sugiura W and Iwatani Y. Molecular epidemiology of enteric viruses in patients with acute gastroenteritis in Aichi prefecture, Japan, 2008/09-2013/14. J Med Virol, 2016; 88: 1180-1186.
  6. Inoue N, Watanabe M, Ishido N, Kodu A, Maruoka H, Katsumata Y, Hidaka Y and Iwatani Y. Involvement of genes encoding apoptosis regulatory factors (FAS, FASL, TRAIL, BCL2, TNFR1 and TNFR2) in the pathogenesis of autoimmune thyroid diseases. Hum Immunol, 2016; 77: 944-951.
  7. Hosaka M, Fujisaki S, Masakane A, Hattori J, Shiino T, Gatanaga H, Shigemi U, Okazaki R, Hachiya A, Matsuda M, Ibe S, Iwatani Y, Yokomaku Y, Sugiura W and Japanese Drug Resistance HIVSNT. HIV-1 CRF01_AE and Subtype B Transmission Networks Crossover: A New AE/B Recombinant Identified in Japan. AIDS Res Hum Retroviruses, 2016; 32: 412-419.
  8. Baudi I, Iijima S, Chin'ombe N, Mtapuri-Zinyowera S, Murakami S, Isogawa M, Hachiya A, Iwatani Y and Tanaka Y. Molecular epidemiology of co-infection with hepatitis B virus and human immunodeficiency virus (HIV) among adult patients in Harare, Zimbabwe. J Med Virol, 2016.

• 2015年

  1. Sakurai D, Iwatani Y, Ohtani H, Naruse TK, Terunuma H, Sugiura W and Kimura A. APOBEC3H polymorphisms associated with the susceptibility to HIV-1 infection and AIDS progression in Japanese. Immunogenetics, 2015; 67: 253-257.
  2. Ode H, Matsuda M, Matsuoka K, Hachiya A, Hattori J, Kito Y, Yokomaku Y, Iwatani Y and Sugiura W. Quasispecies Analyses of the HIV-1 Near-full-length Genome With Illumina MiSeq. Front Microbiol, 2015; 6: 1258.
  3. Mitra M, Singer D, Mano Y, Hritz J, Nam G, Gorelick RJ, Byeon IJ, Gronenborn AM, Iwatani Y and Levin JG. Sequence and structural determinants of human APOBEC3H deaminase and anti-HIV-1 activities. Retrovirology, 2015; 12: 3.
  4. Matsunaga S, Masaoka T, Sawasaki T, Morishita R, Iwatani Y, Tatsumi M, Endo Y, Yamamoto N, Sugiura W and Ryo A. A cell-free enzymatic activity assay for the evaluation of HIV-1 drug resistance to protease inhibitors. Front Microbiol, 2015; 6: 1220.
  5. Hachiya A, Ode H, Matsuda M, Kito Y, Shigemi U, Matsuoka K, Imamura J, Yokomaku Y, Iwatani Y and Sugiura W. Natural polymorphism S119R of HIV-1 integrase enhances primary INSTI resistance. Antiviral Res, 2015; 119: 84-88.
  6. Ciftci HI, Fujino H, Koga R, Yamamoto M, Kawamura S, Tateishi H, Iwatani Y, Otsuka M and Fujita M. Mutational analysis of HIV-2 Vpx shows that proline residue 109 in the poly-proline motif regulates degradation of SAMHD1. FEBS Lett, 2015; 589: 1505-1514.

• 2014年

  1. Shiino T, Hattori J, Yokomaku Y, Iwatani Y, Sugiura W and Japanese Drug Resistance HIVSN. Phylodynamic analysis reveals CRF01_AE dissemination between Japan and neighboring Asian countries and the role of intravenous drug use in transmission. PLoS One, 2014; 9: e102633.
  2. Miyake A, Fujita M, Fujino H, Koga R, Kawamura S, Otsuka M, Ode H, Iwatani Y, Sakai Y, Doi N, Nomaguchi M, Adachi A and Miyazaki Y. Poly-proline motif in HIV-2 Vpx is critical for its efficient translation. J Gen Virol, 2014; 95: 179-189.
  3. Imahashi M, Izumi T, Watanabe D, Imamura J, Matsuoka K, Ode H, Masaoka T, Sato K, Kaneko N, Ichikawa S, Koyanagi Y, Takaori-Kondo A, Utsumi M, Yokomaku Y, Shirasaka T, Sugiura W, Iwatani Y and Naoe T. Lack of Association between Intact/Deletion Polymorphisms of the APOBEC3B Gene and HIV-1 Risk. PLoS One, 2014; 9: e92861.
  4. Chaurasiya KR, McCauley MJ, Wang W, Qualley DF, Wu T, Kitamura S, Geertsema H, Chan DS, Hertz A, Iwatani Y, Levin JG, Musier-Forsyth K, Rouzina I and Williams MC. Oligomerization transforms human APOBEC3G from an efficient enzyme to a slowly dissociating nucleic acid-binding protein. Nature Chemistry, 2014; 6: 28-33.

• 2013年

  1. Tu E, Swenson LC, Land S, Pett S, Emery S, Marks K, Kelleher AD, Kaye S, Kaiser R, Schuelter E and Harrigan R. Results of external quality assessment for proviral DNA testing of HIV tropism in the Maraviroc Switch collaborative study. Journal of Clinical Microbiology, 2013; 51: 2063-2071.
  2. Saito A, Nomaguchi M, Kono K, Iwatani Y, Yokoyama M, Yasutomi Y, Sato H, Shioda T, Sugiura W, Matano T, Adachi A, Nakayama EE and Akari H. TRIM5 genotypes in cynomolgus monkeys primarily influence inter-individual diversity in susceptibility to monkey-tropic human immunodeficiency virus type 1. Journal of General Virology, 2013; 94: 1318-1324.
  3. Nomaguchi M, Yokoyama M, Kono K, Nakayama EE, Shioda T, Doi N, Fujiwara S, Saito A, Akari H, Miyakawa K, Ryo A, Ode H, Iwatani Y, Miura T, Igarashi T, Sato H and Adachi A. Generation of rhesus macaque-tropic HIV-1 clones that are resistant to major anti-HIV-1 restriction factors. Journal of Virology, 2013.
  4. Jahanbakhsh F, Ibe S, Hattori J, Monavari SH, Matsuda M, Maejima M, Iwatani Y, Memarnejadian A, Keyvani H, Azadmanesh K and Sugiura W. Molecular epidemiology of HIV type 1 infection in Iran: genomic evidence of CRF35_AD predominance and CRF01_AE infection among individuals associated with injection drug use. AIDS Research and Human Retroviruses, 2013; 29: 198-203.
  5. Hergott CB, Mitra M, Guo J, Wu T, Miller JT, Iwatani Y, Gorelick RJ and Levin JG. Zinc finger function of HIV-1 nucleocapsid protein is required for removal of 5'-terminal genomic RNA fragments: a paradigm for RNA removal reactions in HIV-1 reverse transcription. Virus Research, 2013; 171: 346-355.

• 2012年

  1. Li J, Hakata Y, Takeda E, Liu Q, Iwatani Y, Kozak CA and Miyazawa M. Two genetic determinants acquired late in mus evolution regulate the inclusion of exon 5, which alters mouse APOBEC3 translation efficiency. PLoS Pathogens, 2012; 8: e1002478.
  2. Kitamura S, Ode H, Nakashima M, Imahashi M, Naganawa Y, Kurosawa T, Yokomaku Y, Yamane T, Watanabe N, Suzuki A, Sugiura W and Iwatani Y. The APOBEC3C crystal structure and the interface for HIV-1 Vif binding. Nature Structural & Molecular Biology, 2012; 19: 1005-1010.
  3. Imahashi M, Nakashima M and Iwatani Y. Antiviral Mechanism and Biochemical Basis of the Human APOBEC3 Family. Frontiers in Microbiology, 2012; 3: 250.
  4. Fujisaki S, Yokomaku Y, Shiino T, Koibuchi T, Hattori J, Ibe S, Iwatani Y, Iwamoto A, Shirasaka T, Hamaguchi M and Sugiura W. Outbreak of infections by hepatitis B virus genotype A and transmission of genetic drug resistance in patients coinfected with HIV-1 in Japan. Journal of Clinical Microbiology, 2012; 49: 1017-1024.
  5. Bunupuradah T, Imahashi M, Iampornsin T, Matsuoka K, Iwatani Y, Puthanakit T, Ananworanich J, Sophonphan J, Mahanontharit A, Naoe T, Vonthanak S, Phanuphak P and Sugiura W. Association of APOBEC3G genotypes and CD4 decline in Thai and Cambodian HIV-infected children with moderate immune deficiency. AIDS Research and Therapy, 2012; 9: 34.

研究キーワード

エイズ、HIV、感染症、ウイルス、薬剤耐性、創薬、APOBEC3、細胞防御因子、抗ウイルス

その他

名古屋大学大学院医学系研究科基礎医学領域免疫不全統御学講座では、連携大学院講座として、ウイルスの分子生物学、エイズ／HIV感染症（疫学や臨床 研究）、その他関連するウイルス感染症などについて興味のある大学院生、研究生を募集している。本連携講座は、（独）国立病院機構名古屋医療センター臨床研 究センター感染・免疫研究部に所在している。希望される方は、研究室ホームページ (http://www.nnh.go.jp/crc/infectious_diseases/) をご覧ください。