道化師様魚鱗癬等、重症型角化異常症の病態解明、遺伝子変異解析
―出生前診断から治療法の開発へ―

　私たちは、20年近く、魚鱗癬をはじめとする各種遺伝性角化異常症の病因遺伝子変異検索と出生前診断を行ってきました。そして、2005年には最重症型の遺伝性角化異常症、道化師様魚鱗癬の病因を解明することが出来ました。2008年には、その道化師様魚鱗癬のモデルマウス（ABCA12ノックアウトマウス）の作成に成功し、現在 このモデルマウスを用いた道化師様魚鱗癬の遺伝子治療、胎児治療法の開発に取り組んでいます。
　2009年度から厚生労働省の「道化師様魚鱗癬調査研究班」（班長：秋山真志）として、道化師様魚鱗癬の全国調査を実施しております。この疫学的データと、私たちのこれまでの基礎的実験データを融合し、道化師様魚鱗癬の世界標準となる日本発の治療指針の作成と新規治療法の開発を目指しています。
　さらに、私たちは、道化師様魚鱗癬に限らず、種々の遺伝性角化異常症について、日本国内のみならず、世界各国から、多数の患者さんの遺伝子診断の依頼を受けています。

主要文献

• Akiyama M.
  ABCA12 mutations and autosomal recessive congenital ichthyosis: A review of genotype/phenotype correlations and of pathogenetic concepts.
  Hum Mutation 31: 1090-6, 2010.
• Yanagi T, Akiyama M, Nishihara H, Ishikawa J, Sakai K, Miyamura Y, Naoe A, Kitahara T, Tanaka S, Shimizu H.
  Self-improvement of keratinocyte differentiation defects during skin maturation in ABCA12 deficient harlequin ichthyosis model mice.
  Am J Pathol 177: 106-118, 2010.
• Akiyama M, Sakai K, Yanagi T, Fukushima S, Ihn H, Hitomi K, Shimizu H.
  Transglutaminase1 preferred substrate peptide K5 is an efficient tool in diagnosis of lamellar ichthyosis.
  Am J Pathol 176: 1592-1599, 2010.
• Jiang YJ, Uchida Y, Lu B, Kim P, Mao C, Akiyama M, Elias PM, Holleran WM, Grunfeld C, Feingold KR.
  Ceramide stimulates ABCA12 expression via peroxisome proliferators-activated receptor δ in human keratinocytes.
  J Biol Chem 284: 18942-18952, 2009.
• Yanagi T, Akiyama M, Nishihara H, Sakai K, Nishie W, Tanaka S, Shimizu H.
  Harlequin ichthyosis model mouse reveals alveolar collapse and fetal skin barrier defects.
  Hum Mol Genet 17: 3075-3083, 2008.
• Akiyama M, Sakai K, Takayama C, Yanagi T, Yamanaka Y, McMillan JR, Shimizu H.
  CGI-58 is an alpha/beta hydrolase within lipid transporting lamellar granules of differentiated keratinocytes.
  Am J Pathol 173:1349-60, 2008.
• Yamanaka Y, Akiyama M, Sugiyama-Nakagiri Y, Sakai K, Goto M, McMillan JR, Ota M, Sawamura D, Shimizu H.
  Expression of the keratinocyte lipid transporter ABCA12 in developing and reconstituted human epidermis.
  Am J Pathol 171: 43-52, 2007.
• Arita K, Akiyama M, Aizawa T, Umetsu Y, Segawa I, Goto M, Sawamura D, Demura M, Kawano K, Shimizu H.
  A novel N14Y mutation in connexin26 in KID syndrome - analyses of altered gap junctional communication and molecular structure of N-terminus of mutated connexin26.
  Am J Pathol 169: 416-23, 2006.
• Akiyama M, Sugiyama-Nakagiri Y, Sakai K, McMillan JR, Goto M, Arita K, Tsuji-Abe Y, Tabata N, Matsuoka K, Sasaki R, Sawamura D, Shimizu H.
  Mutations in lipid transporter ABCA12 in harlequin ichthyosis and functional recovery by corrective gene transfer.
  J Clin Invest 115: 1777-1784, 2005.
• Akiyama M, Titeux M, Sakai K, McMillan JR, Tonasso L, Calvas P, Jossic F, Hovnanian A, Shimizu H.
  DNA-based prenatal diagnosis of harlequin ichthyosis and characterization of ABCA12 mutation consequences.
  J Invest Dermatol 127: 568-573, 2007.
• Akiyama M, Suzumori K, Shimizu H.
  Prenatal diagnosis of harlequin ichthyosis by the examinations of keratinized hair canals and amniotic fluid cells at 19 weeks' estimated gestational age.
  Prenat Diagn 19:167-171, 1999.
• Akiyama M, Kim D-K, Main DM, Otto CE, Holbrook KA.
  Characteristic morphological abnormality of harlequin ichthyosis detected in amniotic fluid cells.
  J Invest Dermatol 102: 210-213, 1994.
• Akiyama M, Holbrook KA.
  Analysis of skin-derived amniotic fluid cells in the second trimester; detection of severe genodermatoses expressed in the fetal period.
  J Invest Dermatol 103: 674-677, 1994.