研究内容

乳がんは日本人女性が罹患する悪性腫瘍の第1位であり、その罹患数ならびに死亡数は年々増加しています。女性ホルモンの一種であるエストロゲンと結合する受容体（ERα）が発現している乳がん（ERα陽性乳がん）は、乳がんの約70%を占めています。ERα陽性乳がんに対しては、ERαの働きを抑制する内分泌療法が奏効します。しかしながら、ERα陽性転移乳がん患者に内分泌療法を行った場合、治療当初には内分泌療法に効果を認めても、いずれ内分泌療法に対して耐性を示してしまいます。そのため、内分泌療法に対する耐性メカニズムの解明とその克服が大きな臨床的課題となっています。そこで、乳がんの新たな治療標的を同定するために、①ERαと相互作用する、②ERαと発現量が正の相関関係を示す、③乳がんで過剰発現する、④高発現は生存期間が短縮する、という4つの基準を満たす乳がんの予後不良因子として、FKBP52 (FK506 Binding Protein 52)を同定しました(図1) (Habara et al.,PNAS, 2022)。乳がん細胞株(MCF7)において、FKBP52の発現を抑制すると、ERαの分解が亢進するためERαの発現量が減少し、がん細胞の増殖を顕著に阻害しました。重要なことに、内分泌治療抵抗性となった乳がん細胞株(MFR: MCF7 derived fulvestrant resistance)に対しても、FKBP52を阻害することで、ERαの発現量およびがん細胞の増殖を抑制できる結果が得られました(図2)。さらにFKBP52はBRCA1とERαの結合を促進することで、ERαを安定化することを解明しました。FKBP52と相同性の高いFKBP51の機能を調べたところ、FKBP51は①乳がんで発現が減少する、②高発現は生存期間を延長する、③ERαの分解を促進するという、FKBP52とは逆の機能を有することが判明しました。
以上の結果から、FKBP52はERαを安定化することにより、ERαの機能を増強し、がん細胞の増殖を促進させることが分かりました。一方、FKBP51はFKBP52と競合してERαと結合し、ERαの分解を促進する機能を持つことが示唆されました(図3)。

乳がんの再発に関わる新たな制御因子としてカルシニューリンを発見し、悪性腫瘍の再発に密接に関連するエストロゲン受容体の機能をカルシニューリンが増強するメカニズムを明らかにしました。カルシニューリンはカルシウムシグナルを仲介する重要な脱リン酸化酵素であり、免疫抑制剤FK506の標的分子として臨床的にも重要であることが知られています。カルシニューリンはがん細胞の増殖を促進させる機能を持つことが報告されていましたが、がん患者さんの予後との相関関係については未解明な状況にありました。本研究では、再発性乳がんに着目し、カルシニューリンが高発現していると内分泌治療後の乳がんの再発率が高くなり、予後不良となることを発見しました(図1)。カルシニューリンは、（１）エストロゲン受容体を脱リン酸化することで、エストロゲン受容体の分解を防ぐこと、（２）mTORキナーゼを介してエストロゲン受容体の活性を促進すること、の２つの作用により、エストロゲン受容体の機能を増強することが判明しました(図2, 3)。今回の研究成果は、エストロゲン受容体陽性乳がんの患者さんに対して抗エストロゲン療法を施した場合、再発するメカニズムに対して理解を深めることとなり、新たなバイオマーカー、効果的な治療法開発へと展開することが期待できます(Masaki and Habara et al.,PNAS, 2021)。

多くのがんでは、サイクリンD1が過剰発現しており、がんの悪性度・転移と相関することが報告されています。がんでサイクリンD1が過剰発現する主な原因は、サイクリンD1の分解異常です。難治性乳がんで高活性化しているカルシニューリンが、サイクリンD1のThr286を脱リン酸化することによってサイクリンD1の分解を抑制し、G1/S期の進行を促進していることを明らかとしました(Goshima et al., Sci. Rep., 2019)。