国際活動支援報告

2018年1月12日（金）

招聘者：Osborne Almeida, Max Planck Institute of Psychiatry

【受け入れ報告】

タウノックアウトマウスでは強制水泳などでストレス応答が起こらないためストレス応答に対するタウの役割を野生型マウス、タウノックアウトマウスについてグルココルチコイド腹腔内投与後、急性期、慢性投与で脳活動をマンガン増強MRI (MEMRI)を用いて調べた。その結果、野生型マウスにグルココルチコイド投与した急性期においてmedial prefrontal cortexの有意な活動低下が観察された。一方、タウノックアウトマウスではグルココルチコイド投与急性期にsomatosennsory cortexの活動増大と視床下部、海馬の活動低下が観察された。慢性期では野生型マウスでmotor cortex、accumbensと視床下部の活動低下、海馬の活動増大が観察された。タウノックアウトマウスではvehicle群と比べて有意な変化を示す部位は少なかった。
これまで、我々の研究結果として老化マウスあるいはAPPTgマウスにおいて海馬の過活動を観察しており、グルココルチコイド慢性投与により海馬か活動が見出されたことから環境ストレスによるストレスホルモンの放出増大は老化マウスと同様に脳老化を促進し、海馬過活動を引き起こしていることが示唆された。すなわち、これまでに報告したグルタミン酸による神経細胞の過活動がタウの樹上突起、シナプスでの局所翻訳増大によりリン酸化タウがsomatodendriteの分布となり神経変性の開始信号となることと考え合わせるとβアミロイド同様ストレスホルモンは認知症発症とつながる脳老化因子の一つと考えられた。
タウノックアウトマウスではβアミロイドによる海馬神経細胞の過活動もグルココルチコイド投与によるストレス応答も慢性期には起きなくなっている。このことからタウがストレス応答に関与することが示唆されている。特に認知機能、モチベーション低下に関与する神経回路を行動実験との相関する神経回路を見出し、そこでのグルココルチコイドに対するタウの神経機能を今後調べることとした。
このディスカッションの合間に我々が行ったメチレンブルーのタウ凝集に対する効果について説明を行い、結果の検討を行った。メチレンブルーはタウ凝集阻害効果があることが試験管内タウ凝集試験で確認されており、初期から中期のアルツハイマー病患者に服用させたところ投与量依存的に認知機能低下抑制が報告され、タウ凝集阻害がアルツハイマー病治療薬になる可能性を示した。しかし、臨床試験フェーズIIIでは有意な認知症進行抑制を示すことができなかった。このことから単にタウ凝集阻害は治療法として有効ではないという結論に導くのではなく何故メチレンブルーは有効ではなかったのかを調べた。その結果、メチレンブルーはタウ線維形成を阻害するが中間体である顆粒状タウオリゴマー形成を阻害しないことが明らかとなった。これらのことは認知症治療標的としてタウ線維形成阻害は有効ではなく、中間体形成阻害が有効となる可能性が示された。この結果はタウを標的とする治療薬開発には重要な情報であるため、早々に論文投稿することとした。
Almeida博士の滞在が事情により当初予定より短くなってしまったため、学習院大学での講義のみとなってしまった。ストレスの生物学というタイトルで学部学生、大学院生７０名を対象にストレスとホルモン、ホルモンの作用、脳と体の関係アルツハイマー病とストレスの関係についてわかり易い解説を行った。概ね好評で講義終了後多くの質疑があった。学生にとってはドイツの大学の標準的な講義内容を聞く良い機会となった。

学習院大学　
理学部生命科学科
教授　高島　明彦

Dr. Almeida’s report

First, I would like to express my thanks to the MEXT Program “Brain Protein Aging and Dementia Control” for supporting my visit to Professor Takashima’s laboratory; the efficient and friendly help received from Ms. Kyoko Hiramitsu was much appreciated. I would also like to sincerely thank Professor Takashima, Ms. Reiko Murata and all members of the lab at Gakushuin for their excellent hospitality, and their openness for intellectual exchange.
The primary aim of my visit to Gakushuin was to discuss the initial analysis of neuroimaging and behavioral data collected during a previous JSPS-supported visit to Professor Takashima’s lab while he was still at the NCGG in Obu. Those studies on examining the effects of chronic stress and glucocorticoids in tau knockout mice generated an immense amount of data regarding the neuroconnectome and this visit allowed us to take strategic decisions about the principal hubs to focus on in the next step, paying particular attention to function especially in the context of cognitive and motivational behaviors relevant to Alzheimer’s disease. We now estimate to have completed our analyses by February-March 2018 and to be able to submit a manuscript for publication in a respectable journal by Summer 2018.
I also had the opportunity to discuss a very interesting manuscript in which the Takashima Lab provides important new clues as to why a recent Phase III clinical trial to test the clinical efficacy of methylene blue (MB) to delay the progression of Alzheimer’s disease may have failed. Takashima and his colleagues used an interesting combination of state-of-the-art approaches to give a mechanistic explanation for that failure. For the first time, they show that the rationale behind the clinical trial was based on limited findings in animal models, namely that MB interrupts the formation of tau-containing neurofibrillary tangles (NFT). Although NFT are a classical hallmark of Alzheimer’s disease, they do not correlate with neuronal loss or cognitive deficits, but rather mark a “point of no return”. The new work demonstrates that MB cannot delay disease progression because MB actually increases the oligomerization of tau, a phenomenon known to induce neurodegeneration and a gradual loss of cognitive functions. I believe our discussions of these exciting results will help this work get published in the near future because it will inform future preventative and therapeutic strategies by providing a mechanistic basis for the failed clinical trial.
Although my stay was relatively short, I also had the privilege to have intensive discussions with Professor Takashima’s lab members. Besides the intellectual exchange that was of mutual benefit, these interactions gave young scientists the opportunity to discuss their approaches and results with an external scientist. This also exposed these young scientists to practice their communication skills and gain confidence in their use of English. In this context, I also had the opportunity to give an undergraduate lecture on the neurobiology of stress and the complex relationship between stress hormones, mood and cognition. The lecture also covered more general topics such as brain-periphery communication, structural and functional neuroplasticity, basic pharmacology and mechanisms of hormone action, epigenetics and stress-related disorders of the brain. I delivered my lecture in English and judging by the questions that followed, it appeared that a significant number of students were able to comprehend the subject, in some cases with great precision and insight. These activities pleased me insofar that I felt I was making a positive contribution to equipping Japanese students with language skills necessary to operate in the global scientific arena, and of course to add a new dimension to their understanding of how the external environment (stress) impacts on physiology and function of the brain, from early development through to old age.
For the wonderful and rewarding experience, I would like to once again say a sincere “thank you” to everyone in the Brain Protein Aging and Dementia Control program for their help in making my stay truly worthwhile! I hope there will be further opportunities to visit and strengthen the international aspects of the program.

Osborne Almeida
Professor/Group Leader
Max Planck Institute of Psychiatry