分子細胞化学・機能分子制御学

研究紹介

 私たちの研究室ではこれまでに、腫瘍性疾患と神経変性疾患に関連するNotch受容体とNotchシグナルに着目し、Notch受容体の新しい糖鎖修飾の同定と機能解明に成功しています。さらに、糖鎖機能を詳細に解析することを通じて、糖鎖を制御することによる腫瘍や神経変性疾患の新しい治療戦略が見えてきました。現在、糖鎖機能を掘り下げて理解するとともに、糖鎖機能に基づく新しい創薬を目指して研究を進めています。また、質量分析技術の向上とともに飛躍的に進化した糖ペプチドの分析法を利用して、糖タンパク質の新たな糖鎖機能を解明し、それを利用した医学・創薬研究を進めています。

1)Notch受容体O型糖鎖の品質管理機構の理解に基づく神経変性疾患の新しい治療戦略

 代表的な糖鎖であるN型糖鎖の解析を通じて、タンパク質品質管理における糖鎖の重要性が明らかになった。一方で、私たちはこれまでの研究で、O型糖鎖やその糖転移酵素がNotch受容体タンパク質の分泌に重要であることを明らかにしてきたが、その分子機構は未だ明らかでない。重要なことに、主要な遺伝性血管性認知症のCADASILでは、Notch3の品質管理の異常が原因である可能性が示唆される。本プロジェクトでは、Notch受容体のO型糖鎖を介した品質管理機構を明らかにすることで、Notch受容体のタンパク質異常に伴う遺伝性血管性認知症の新しい治療戦略を確立することを目指す。

2) Notch受容体O型糖鎖を標的としたNotchシグナルと腫瘍抑制

 様々な腫瘍性疾患においてNotchシグナルの変化(低下や上昇)が腫瘍の悪性形質に関与することが報告されている。Notchシグナルの変化の分子機序の1つとして、Notch受容体の翻訳後修飾の変化が考えられるが、Notch受容体糖鎖の分析技術に制限があり、実証されていない。本プロジェクトでは、正常組織と腫瘍組織におけるNotch受容体糖鎖の変化を捉え、糖鎖構造と機能の理解に基づくNotchシグナルの制御と腫瘍抑制を目指す。

3) グライコプロテオミクス解析による新規の糖タンパク質機能の解明と医学・創薬への応用

 質量分析技術の向上に伴い、従来の生化学的手法では見逃されていた糖タンパク質の糖鎖修飾が同定できるようになった。こうした新規のタンパク質糖鎖の生理機能や、バイオマーカーとしての意義、創薬への応用を目指す。