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腫瘍病態学(協力)分子腫瘍学(がん細胞)

研究室概要

分子腫瘍学分野は、日本を始めとする先進諸国で最も多くの生命を奪っている肺がんを中心とする、いわゆる難治がんの分子病態について多角的に研究を進めています。その研究プロジェクトの内容は、がん化メカニズムに関わる基礎的な研究から、革新的な診断・治療へのトランスレーションを目指した応用研究まで多岐に渡ります。しかし、いずれの研究プロジェクトにおいても常に私たちが意識していることは、難治がんの分子病態を一つの疾患として統合的に理解し、それによって得られた成果を多くの人の生命を奪い続けている難治がんの克服につなげていくことです。もう一つ私たちの研究室を特徴づけているのは、これまで自分達に全く馴染みの無い新しい研究分野やアプローチにも、難治がんを本当に理解する上で大事だと思えば、臆せず積極果敢に取り組む攻めの姿勢です。今後は、ヒトゲノムの解読完了と網羅的解析における技術革新を追い風に、がんの分子病態を"システム"の異常として捉えることも目指していこうとしています。

研究プロジェクト

I) ヒト肺がんの分子病態の解明を目指して:
i) がんのリネッジ特異的な生存シグナル依存
project1.jpg特定の細胞系列の細胞の発生・分化プロセスに関与する転写調節因子の発現持続が、その細胞系列を発生母地とするがん発生・進展にも深く関与する、いわゆるリネジ生存がん遺伝子に関わる研究を展開しています。私たちは、転写因子を規定するTTF-1遺伝子が、末梢肺に特異的な発生・分化のマスター制御因子として機能しているのみならず、その発現持続が末梢気道上皮を発生母地とする肺腺がんの生存に必須なことを世界に先駆けて報告しました。その後、米国の3つの研究グループからも相次いで同様の報告がなされ、TTF-1は大きな注目を集めています。
私たちは、さらに転写因子であるTTF-1遺伝子の発現持続と肺腺がんの分子病態との関連について、さまざまな角度から検討を進めています。その過程において、TTF-1が諸刃の剣の如き二面性を持ったがん遺伝子であることを明らかとしています。例えば、TTF-1は受容体型チロシンキナーゼのROR1を転写活性化して、細胞膜の微小な陥凹であるカベオラの構造を維持して、EGFRやMETなどの多様な受容体からの生存シグナルを維持に重要なことを明らかとしました。さらに、ROR1を標的とする分子標的薬の創薬開発研究へと発展させています。一方で、TTF-1が、MYBPHを転写活性化してアクトミオシン系を抑制することによって、肺がん細胞の浸潤転移を抑制する働きも明らかとしました。このように興味深い二面性を示すTTF-1によって制御される下流分子の同定とその分子機能の全貌を明らかにすることは、難治がんの代表例たる肺腺がんの分子病態の解明のみならず、革新的な分子標的の同定と創薬開発にもつながるものと大いに期待しています。

ii) ノンコーディングRNAのがんの発生・進展への関わり
project2.jpg蛋白質を規定せずにRNA分子として機能するノンコーディングRNAが、実はがんの発生・進展に重要な役割を担っていることが、この10年ほどの間に明らかとなってきました。私たちは世界に先駆けて、let-7マイクロRNAがヒトがんの発生・進展に深く関与することを発見しました。let-7は、がん抑制遺伝子としての機能を持っており、ヒト肺がんでは高頻度に発現低下が検出され、また外科切除後の不良な予後と有意に関連しています。逆に肺がんで過剰発現しているマイクロRNAを探索して、miR-17-92マイクロRNAクラスターが時に遺伝子増幅を伴いつつ、肺小細胞がんを中心に過剰発現されている、がん遺伝子としての役割を担うマイクロRNAであることも見出しました。さらに近年は、マイクロRNAとmRNAが織りなす複雑で精緻な制御ネットワークを描出すべく、スーパーコンピュータを用いたシステム生物学的解析な研究も進めています。また、ヒトがんの発生・進展に重要な役割を担っているがん遺伝子やがん抑制遺伝子を制御している、200塩基以上の長い鎖長を持つlong non-coding RNA (lncRNA) を発見し、個体レベルの解析を含む詳細な研究を進めつつあります。lncRNAの多くは蛋白質と複合体を形成して機能していますが、私たちが持つプロテオミクス解析における優位性は、ここでも大いに力となっています。
 さて、私たちが肺がんにおけるlet-7の異常について研究を始めたときには、がん研究においてマイクロRNAは全く注目されていませんでしたが、今やlet-7は代表的ながん抑制遺伝子タイプのマイクロRNAと考えられるようになりました。新しい研究分野に果敢に挑戦する私達のスタイルを、これからも大事にしていきたいと思っています。

iii) 浸潤・転移の分子機構
project3.jpgがんは浸潤と転移によって人を死に至らしめます。私たちは極めて安定して高い血行性及びリンパ行性転移能を示すヒト肺がん細胞亜株(LNM35株)を樹立し、がんの転移の分子機構の研究に極めて有用なモデル系の確立に成功しました。さらに、LNM35株とその低転移親株(N15株)を、肺がん患者組織と併せて統合的に網羅的に遺伝子発現解析をして得られた情報を基盤に、肺がん細胞の浸潤・転移の分子機構に関する様々な研究を展開して来ました。CIMと名付けた分子は、ERに局在し微小環境の低酸素・低栄養などが惹起するERストレス応答に重要な働きを担っており、極めて有望な分子標的です。CIM分子の細胞内シグナル伝達の解明を目指して、我々が得意とするプロテオミクス解析やバイオインフォマティクス解析技術を駆使した、CIM結合分子の網羅的探索・同定や下流遺伝子群・パスウェイの同定による機能解析を進めています。同様に、私たちががん転移関連分子として単離・同定した細胞膜一回貫通型受容体のCLCP1についても、その分子機能の詳細な検討を進めています。

iv) がんおけるスフィンゴ脂質代謝異常の解明と分子標的治療法の開発
project4.jpgセラミドは抗がん剤や放射線依存的細胞死の誘導脂質として知られている細胞内生理活性脂質です。しかし、がんにおける機能は未だ十分に解明されていません。私たちはセラミド合成酵素の一つであるCERS6が肺がん組織で発現亢進し、がんの浸潤の程度および予後と有意に相関することを見出しました。CERS6により合成されるC16セラミドはPKCζおよびRAC1陽性ラメリポディア形成に必要であり、細胞レベルでは細胞遊走を、マウスにおいても肺転移能を亢進します。また、研究成果をがん治療へ応用しようとしています。例えば、セラミドの代謝経路上流にあるホスファチジルコリンの一種DMPCはCERS6依存的セラミド合成経路を活性化し、アポトーシスを誘導することが分かりました。この様に、スフィンゴ脂質代謝経路は今後のがん治療の標的となる可能性があり、私たちはこの経路を標的に新規がん治療薬開発を目指して研究を行っています。

II) 臨床へのトランスレーションを目指して:
project5.jpg肺がんは難治がんの代表例であり、外科的切除が現時点で完全治癒の希望をもたらしえる、ほぼ唯一の治療法ですが、実際には早期の病期I期の症例の約30%が術後再発します。しかし、再発の予測は極めて困難です。私たちは、肺がん腫瘍組織の網羅的な遺伝子発現解析データに対して、綿密なバイオインフォマティクス解析を加えることによって、I期症例の中においてさえも術後再発が90%近いハイリスク群を同定可能と成功しました。現在、広く臨床応用するためにホルマリン固定パラフィン包埋の病理標本で可能とすべく、産学連携によってさらに研究開発を進めています。転移巣が極めて微少なうちにテーラーメイドに強力な術後治療を加えることで、大幅な再発の抑制と生存率の改善が期待されます。また、血液中のマイクロRNAの検出によるがん診断を可能とするバイオマーカーの研究開発も進めています。
さらに、ゲノム上に収められた生命遺伝情報の最終産物である蛋白質のダイナミックな変動、或いはDNAやRNAレベルでは検討し得ない翻訳後修飾を解析可能なプロテオームを、質量分析装置を駆使して解析し、得られたデータに綿密なバイオインフォマティクス解析を加えています。それによって難治がんの分子病態の解明につなげるとともに、新規バイオマーカー分子の探索・同定にもとづく革新的分子診断法の樹立を目指したトランスレーショナル研究を推進しています。これまでに肺がん、悪性胸膜中皮腫、膵臓がんなどの難治がんの血液バイオマーカーや、肺がんの外科切除後の再発予測を可能とする蛋白質の発現シグネチャーの同定に成功しています。さらに、肺がんの化学療法感受性を予測可能とするような血液中のバイオマーカー分子の探索・同定を目指した研究を進めています。

教員

構成員名役職所属
高橋 隆 教授 分子腫瘍学分野
鈴木 元 准教授 分子腫瘍学分野
柳澤 聖 講師 分子腫瘍学分野
梶野 泰祐 助教 分子腫瘍学分野

研究実績

  • 2016年
    1. Yamaguchi T, Lu C, Ida L, Yanagisawa K, Usukura J, Cheng J, Hotta N, Shimada Y, Isomura H, Suzuki M, Fujimoto T, Takahashi T. ROR1 sustains caveolae and survival signaling as a scaffold of cavin-1 and caveolin-1. Nat Commun, 2016; 7: 10060. doi:10.1038/ncomms10060
    2. Suzuki M, Cao K, Kato S, Komizu Y, Mizutani N, Tanaka K, Arima C, Tai MC, Yanagisawa K, Tagawa N, Shiraishi T, Usami N, Taniguchi T, Fukui T, Yokoi K, Wakahara K, Hasegawa Y, Mizutani Y, Igarashi Y, Inokuchi J, Iwaki S, Fujii S, Satou A, Matsumoto Y, Ueoka R, Tamiya-Koizumi K, Murate T, Nakamura M, Kyogashima M, Takahashi T. Targeting CERS6-dependent metastasis-prone phenotype in lung cancer cells. J Clin Invest, 2016; 126: 254–265.
    3. Ida L, Yamaguchi T, Yanagisawa K, Kajino T, Shimada Y, Suzuki M, Takahashi T. ROR1, a target of NKX2-1/TTF-1 lineage-survival oncogene, inhibits ASK1-mediated pro-apoptotic signaling in lung adenocarcinoma. Cancer Sci, 2016; 107: 155-161.
    4. Tai MC, Yanagisawa K, Nakatochi M, Hotta N, Hosono Y, Kawaguchi K, Naito M, Taniguchi H, Wakai K, Yokoi K, Takahashi T. Blood-borne miRNA profile-based diagnostic classifier for lung adenocarcinoma. Sci Rep, 2016; 6: 31389. doi: 10.1038/srep31389 (2016)
  • 2015年
    1. Tai MC, Kajino T, Nakatochi M, Arima C, Shimada Y, Suzuki M, Miyoshi H, Yatabe Y, Yanagisawa K, Takahashi T. miR-342-3p regulates MYC transcriptional activity via direct repression of E2F1 in human lung cancer. Carcinogenesis, 2015; 26: 1464-1473.
  • 2014年
    1. Arima C, Kajino T, Tamada Y, Imoto S, ShimadaY, Nakatochi, M, Suzuki M, Isomura H, Yatabe Y, Yamaguchi T, Yanagisawa K, Miyano S, Takahashi T. Lung adenocarcinoma subtypes definable by lung development-related miRNA expression profiles in association with clinicopathologic features. Carcinogenesis, 2014; 35: 2224-2231.
  • 2013年
    1. Yamaguchi T, Hosono Y, Yanagisawa K, Takahashi T. NKX2-1/TTF-1: an enigmatic oncogene that functions as a double-edged sword for cancer cell survival and progression. Cancer Cell, 2013; 23: 718-723.
    2. Kawahara T, Hotta N, Ozawa Y, Kato S, Kano K, Yokoyama Y, Nagino M, Takahashi T, Yanagisawa K. Quantitative proteomic profiling identifies DPYSL3 as pancreatic ductal adenocarcinoma-associated molecule that regulates cell adhesion and migration by stabilization of focal adhesion complex. PLoS ONE, 2013; 8(12):e79654. doi: 10.1371/journal.pone.0079654.
    3. Kalari S, Jung M, Kernstine KH, Takahashi T, Pfeifer GP. The DNA methylation landscape of small cell lung cancer suggests a differentiation defect of neuroendocrine cells. Oncogene, 2013; 32: 3559-3568.
    4. Suzuki M, Takahashi T. Aberrant DNA replication in cancer. Mut Res: Fundam Mol Mechan Mutag, 2013; 743-44: 111-117.
  • 2012年
    1. Hosono Y, Yamaguchi T, Mizutani E, Yanagisawa K, Arima C, Tomida S, Shimada Y, Hiraoka M, Kato S, Yokoi K, Suzuki M, Takahashi T. MYBPH, a transcriptional target of TTF-1, inhibits ROCK1, and reduces cell motility and metastasis. EMBO J, 2012; 31: 481-493.
    2. Yamaguchi T, Yanagisawa K, Sugiyama R, Hosono Y, Shimada Y, Arima C, Kato S, Tomida S, Suzuki M, Osada H, Takahashi T. NKX2-1/TITF1/TTF-1-induced ROR1 is required to sustain EGFR survival signaling in lung adenocarcinoma. Cancer Cell, 2012; 21: 348-361.
  • 2011年
    1. Nishikawa E*, Osada H*, Okazaki Y, Arima C, Tomida S, Tatematsu Y, Taguchi A, Shimada Y, Yanagisawa K, Yatabe Y, Toyokuni S, Sekido Y, Takahashi T. miR-375 is activated by ASH1 and inhibits YAP1 in a lineage-dependent manner in lung cancer. Cancer Res, 2011; 71: 6165-6173. (*equal contributors)
    2. Shimamura T, Imoto S, Shimada Y, Hosono Y, Niida A, Nagasaki M, Yamaguchi R, Takahashi T, Miyano S. A novel network profiling analysis reveals system changes in epithelial-mesenchymal transition. PLoS ONE, 2011; 6: e20804 doi:10.1371/journal.pone.0020804.
    3. Osada H, Takahashi T. let-7 and miR-17-92: Small-sized major players in lung cancer development. Cancer Sci, 2011; 102: 9-17.
  • 2010年
    1. Yanagisawa K, Konishi H, Arima C, Tomida S, Takeuchi T, Shimada Y, Yatabe Y, Mitsudomi T, Osada H, Takahashi T. Novel metastasis-related gene CIM functions in the regulation of multiple cellular stress response pathways. Cancer Res, 2010; 70: 9949-58.
    2. Tanaka S, Cao K, Niimi A, Limsirichaikul S, Huang Q, Nakamura N, Murate T, Hasegawa Y, Takahashi T, Suzuki M. Functions of base selection step in human DNA polymerase alpha. DNA Repair, 2010; 9: 534-541.
    3. Huang QA, Tomida S, Masuda Y, Arima C, Cao K, Kisahara T, Osada H, Yatabe Y, Kamiya K, Takahashi T, Suzuki M. Regulation of DNA polymerase POLD4 influences genomic instability in lung cancer. Cancer Res, 2010; 70: 8407-8416.
  • 2009年
    1. Tomida S, Takeuchi T, Shimada Y, Arima C, Matsuo K, Mitsudomi T, Yatabe Y, Takahashi T. Relapse-related molecular signature in lung adenocarcinomas identifies patients with dismal prognosis. J Clin Oncol, 2009; 27: 2793-2799.
    2. Ebi H*, Tomida S,* Takeuchi T, Arima C, Sato T, Mitsudomi T, Yatabe Y, Osada H, Takahashi T. Relationship of deregulated signaling converging onto mTOR with prognosis and classification of lung adenocarcinoma shown by two independent in silico analyses. Cancer Res, 2009; 69: 4027-4035. (*equal contributors)
    3. Ebi H*, Sato T*, Sugito N, Hosono Y, Suzuki M, Yamaguchi T, Yatabe Y, Osada H, Takahashi T. Counterbalancing influence of miR-17-92 overexpression on adverse effects of RB inactivation in lung cancers. Oncogene, 2009; 28: 3371-3379. (*equal contributors)
    4. Suzuki M, Niimi A, Limsirichaikul S, Tomida S, Huang QM, Izuta S, Usukura J, Itoh Y, Hishida T, Akashi T, Nakagawa Y, Kikuchi A, Pavlov Y, Murate T, Takahashi T. PCNA Mono-ubiquitination and Activation of Translesion DNA Polymerases by DNA Polymerase  J Biochem, 2009; 146:13-21.
  • 2008年
    1. Taguchi A, Yanagisawa K, Tanaka M, Cao K, Matsuyama Y, Goto H, Takahashi T. Identification of HIF-1 as a novel target for miR-17-92 microRNA cluster. Cancer Res, 2008; 68: 5540-5545.
    2. Osada H, Tomida S, Yatabe Y, Tatematsu Y, Takeuchi T, Murakami H, Kondo Y, Sekido Y, Takahashi T. Roles of ASH1 in DKK1 and E-cadherin repression and neuroendocrine differentiation in lung cancer. Cancer Res, 2008; 68:1647-1655.
    3. Tokumaru S, Suzuki M, Yamada H, Nagino N, Takahashi T. let-7 regulates Dicer expression and constitutes a negative feedback loop. Carcinogenesis, 2008; 29: 2073-2077.
  • 2007年
    1. Yanagisawa K*, Tomida S*, Shimada Y, Yatabe Y, Mitsudomi T, Takahashi T. A 25-signal proteomic signature and outcome for patients with resected non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst, 2007; 99: 858-867. (*equal contributors)
    2. Tanaka H*, Yanagisawa K*, Shinjo K, Taguchi A, Maeno K, Tomida S, Shimada Y, Osada H, Kosaka T, Matsubara H, Mitsudomi T, Sekido Y, Tanimoto M, Yatabe Y, Takahashi T. Lineage-specific dependency of lung adenocarcinomas on the lung development regulator TTF-1. Cancer Res, 2007; 67: 6007-6011. (*equal contributors)
    3. Ebi H, Matsuo K, Sugito N, Suzuki M, Osada H, Tajima K, Ueda R, Takahashi T. Novel NBS1 heterozygous germline mutation causing MRE11-binding domain loss predisposes to common types of cancer. Cancer Res, 2007; 67: 11158-11165.
    4. Nagai H, Sugito N, Matsubara H, Tatematsu Y, Hida T, Sekido Y, Nagino M, Nimura Y, Takahashi T, Osada H. CLCP1 interacts with semaphorin 4B and regulates motility of lung cancer cells. Oncogene, 2007; 26: 4025-4031.
    5. Matsubara H*, Takeuchi T*, Nishikawa, E*, Yanagisawa K, Hayashita Y, Ebi H, Yamada H, Suzuki M, Nagino M, Nimura Y, Osada H, Takahashi T. Apoptosis induction by antisense oligonucleotides against miR-17-5p and miR-20a in lung cancers overexpressing miR-17-92. Oncogene, 2007; 26: 6099-6105. (*equal contributors)
    6. Osada H, Takahashi T. MicroRNAs in Biological Processes and Carcinogenesis. Carcinogenesis, 2007; 28: 2-12.
  • 2006年
    1. Takeuchi T*, Tomida S*, Yatabe Y, Kosaka T, Osada H, Yanagisawa K, Mitsudomi T, Takahashi T. Expression profile-defined classification of lung adenocarcinoma shows close relationship with underlying major genetic changes and clinicopathologic behaviors. J Clin Oncol, 2006; 24: 1679-1688. (*equal contributors)
  • 2005年
    1. Hayashita Y*, Osada H*, Tatematsu Y, Yamada H, Yanagisawa K, Tomida S, Kawahara K, Sekido Y, Takahashi T. A polycistronic miRNA cluster, miR-17-92, is overexpressed in human lung cancers and enhances cell proliferation. Cancer Res, 2005; 65: 9628-9632. (*equal contributors)
    2. Osada H, Tatematsu Y, Yatabe Y, Horio Y, Takahashi T. The ASH1 gene is a specific therapeutic target for lung cancers with neuroendocrine features. Cancer Res, 2005; 65: 10680-10685.
    3. Karube Y, Tanaka H, Osada H, Tomida S, Tatematsu Y, Yanagisawa K, Yatabe Y, Takamizawa J, Miyoshi S, Mitsudomi T, Takahashi T. Reduced expression of Dicer associated with poor prognosis in lung cancer patients. Cancer Sci, 2005; 96: 111-115.
  • 2004年
    1. Takamizawa J*, Konishi H*, Yanagisawa K, Tomida S, Osada T, Harano T, Yatabe Y, Nagino M, Nimura Y, Mitsudomi T, Takahashi T. Reduced expression of the let-7 microRNAs in human lung cancers in association with shortened postoperative survival. Cancer Res, 2004; 64: 3753-3756. (*equal contributors)
    2. Niimi A, Limsirichaikul S, Yoshida S, Iwai S, Masutani C, Hanaoka F, Kool ET, Nishiyama Y, Suzuki M. Palm mutants in DNA polymerases alpha and eta alter DNA replication fidelity and translesion activity. Mol Cell Biol, 2004; 24: 2734-2746.
  • 2003年
    1. Yanagisawa K, Shyr Y, Xu BJ, Massion PP, Larsen PH, White BC, Roberts JR, Edgerton M, Gonzalez A, Nadaf S, Moore JH, Caprioli RM, Carbone DP. Proteomic patterns of tumour subsets in non-small-cell lung cancer. Lancet, 2003; 362: 433-439.
  • 2002年
    1. Koshikawa K, Osada H, Kozaki K, Konishi H, Masuda A, Tatematsu Y, Nakao A, Takahashi T. Significant up-regulation of a novel gene, CLCP1, in a highly metastatic lung cancer subline as well as in lung cancers in vivo. Oncogene, 2002; 21: 2822-2828.
    2. Yatabe Y, Mitsudomi T, Takahashi T. TTF-1 expression in pulmonary adenocarcinomas. Am J Surg Pathol, 2002; 26: 767-773.
  • 2000年
    1. Kozaki K, Miyaishi O, Tsukamoto T, Tatematsu Y, Hida T, Takahashi T, Takahashi T. Establishment and characterization of a human lung cancer cell line NCI-H460-LNM35 with consistent lymphogenous metastasis via both subcutaneousand orthotopic propagation. Cancer Res, 2000; 60: 2535-2540.
  • 1997年
    1. Masuda A, Kondo M, Saito T, Yatabe Y, Kobayashi T, Okamoto M, Suyama M, Takahashi T, Takahashi T. Establishment of human peripheral lung epithelial cell lines (HPL1) retaining differentiated characteristics and responsiveness to EGF, HGF and TGF-. Cancer Res, 1997; 57: 4898-4904.
  • 1996年
    1. Suzuki M, Baskin D, Hood L, Loeb LA. Random mutagenesis of Thermus aquaticus DNA polymerase I: concordance of immutable sites in vivo with the crystal structure. Proc Natl Acad Sci U S A, 1996; 93:9670-9675.
  • 1994年
    1. Suzuki H, Ueda R, Takahashi T, Takahashi T. Altered imprinting in lung cancer. Nature Genet, 1994; 6: 332-333.
  • 1989年
    1. Takahashi T, Nau M, Chiba I, Birrer M, Rosenberg R, Vinocour M, Levitt M, Pass H, Gazdar A, Minna. J. p53: a frequent target for genetic abnormalities in lung cancer. Science, 1989; 246: 491-494.

研究キーワード

分子腫瘍学、肺がん、がん遺伝子、がん抑制遺伝子、ノンコーディングRNA、トランスレーショナルリサーチ

大学院生(博士・修士)

私たちの分子腫瘍学分野で進められつつある研究は、「がん」の本態解明を目指した基礎的な研究から、ヒトがんの克服を目指したトランスレーショナルな研究に至るまで多岐に渡り、極めて基礎的な内容から、ゲノム情報や最新のマススペクトロメトリーを活用し先端医療としての還元を直接目指した応用研究まで多彩です。大学院生として研鑽を積む中で、医学部を卒業した方々のみならず、薬学・理学・農学などの他の学部を卒業した方々にとっても、自分の興味と特性がどのようなアプローチの医学研究にもっともフィットするのかを模索する良い機会になることと思います。
将来的にがんの医学・医療の前進に貢献したいと考えている意気軒昂な"あなた"にとって、刺激に満ちた研究室だと思います。

医学部学生

研究に興味を持つ名大医学部の学生の中から、夏季休業期間中のサマースチューデントなどとして、ある程度まとまって参加できる人を受け入れています。スタッフらから基礎的な実験手技を最初は手取り足取り教えて貰い、だんだんとペースをつかんで来たら、あとは本人のやる気次第です。なかには、すっかりラボの一員として放課後とか週末にも頑張って、共同筆頭著者として論文にまとめ上げた人たちさえいますが、逆に一夏で脱落するのも良い経験になるかも知れません。
研究に賭けているスタッフたちが彼らの時間を割いてチャンスを与えてくれていることを理解できる人は大歓迎です。