腎臓グループ

執筆者:渡邉 智治、龍華 章裕、北井 啓己、小松真太郎

 私たち腎臓グループは、腎疾患との関連について研究を行っています。

1)Basiginの体内における役割

  Basigin(CD147/Bsg)は、全身にユビキタスに発現する膜一回貫通型糖蛋白で、これまで多くの施設からBsgが悪性腫瘍の増殖・転移に関連することが数多く報告されています。 我々は、これまで腎臓や血球に発現するBsgに着眼し、Bsgが腎繊維化の促進に関与すること[1]、Podocyte障害によりBsgが誘導され尿蛋白出現に寄与すること[2]、 虚血に伴うAKIにおいて好中球上のCD147が血管内皮細胞のE-selectinをリガンドとして好中球の遊走・組織浸潤に関与すること[3]、活性化CD4陽性T細胞上のBsgがTH17 細胞分化を抑制的に制御しループス腎炎の進展を抑えること[4]、 を基礎研究において解明してきました。これらの研究成果を元に、臨床検体を用いた解析から血清・尿中Bsgが急性腎障害や様々な腎疾患の活動性に関与しバイオマーカーとしての役割を果たしうること[5][6][7]を報告してきました。
しかし、腎臓の中でも最も多く発現している尿細管や、肝臓のBsgにおける機能に関しては未だ多くは解明されていません。 今後もそれらの役割解明を進めていきたいと思っております。

当該テーマにおける主な業績

  1. Kato N, Kosugi T, Sato W, Kadomatsu K, et al. Basigin/CD147 promotes renal fibrosis after unilateral ureteral obstruction. Am J Pathol. 2011 Feb;178(2):572-9.
  2. Yoshioka T, Kosugi T, Masuda T, Kadomatsu K, et al. CD147/Basigin deficiency prevents the development of podocyte injury through FAK signaling. Am J Pathol. 2019. Epub ahead of print.
  3. Kato N, Yuzawa Y, Kosugi T, Kadomatsu K, et al. The E-selectin ligand basigin/CD147 is responsible for neutrophil recruitment in renal ischemia/reperfusion. J Am Soc Nephrol. 2009 Jul;20(7):1565-76.
  4. Maeda K, Kosugi T, Sato W, Kadomatsu K, et al. CD147/basigin limits lupus nephritis and Th17 cell differentiation in mice by inhibiting the interleukin-6/STAT-3 pathway. Arthritis Rheumatol. 2015 May;67(8):2185-95.
  5. Nagaya H, Kosugi T, Maeda-Hori M, Kadomatsu K, et al. CD147/basigin reflects renal dysfunction in patients with acute kidney injury. Clin Exp Nephrol. 2014 Oct;18(5):746-54.
  6. Mori Y, Masuda T, Kosugi T, Kadomatsu K, et al. The clinical relevance of plasma CD147/basigin in biopsy-proven kidney diseases. Clin Exp Nephrol. 2018 Aug;22(4):815-824.
  7. Maeda-Hori M1, Kosugi T, Kojima H, Kadomatsu K, et al. Plasma CD147 reflects histological features in patients with lupus nephritis. Lupus. 2014 Apr;23(4):342-52.

2) 硫酸化糖鎖による腎疾患・自己免疫性疾患に対するアプローチ硫酸化糖鎖による腎疾患・自己免疫性疾患に対するアプローチ

  N-アセチルグルコサミン-6硫酸化転移酵素(GlcNac6ST)はリンパ節組織内の高内皮細静脈表面に存在し、コアタンパク質に付随する糖鎖の一部である、 シアリル6-スルホルイスX(S-sLeX)とよばれる特殊な硫酸化糖鎖の生合成に重要な役割を果たしています。 S-sLeXはL-セレクチン(CD62L)と分子間相互作用を通じて、CD62L陽性Naiveリンパ球の血管内からリンパ組織への組織浸潤(ホーミング)を促すことが知られています。 このホーミングの過程は免疫寛容系における恒常性の維持および免疫反応の誘導に不可欠な現象です。
近年腎臓においても急性腎障害を引き起こすマウスモデルにおいて、3次リンパ組織が形成され、腎障害の修復過程に関与することが示されてきました。 これらを背景に我々は、急性腎障害における免疫機構に対するGlcNac6STの関与を解明することで腎疾患治療に対する新しいアプローチを提案することを目的としています。
 また、ループス腎炎はリンパ球に起因する免疫異常により、自己抗原に対する免疫寛容を含む免疫機構の恒常性が破綻し、自己抗体を産生する疾患です。 ループス腎炎発症および病勢の維持におけるGlcNAc6STの関与は解明されておらず、我々は自己免疫性疾患におけるGlcNAc6STの役割を解明する事によって、ループス腎炎における新規治療戦略の探求を行っております。

当該テーマにおける主な業績

  1. Uchimura K, Muramatsu H, Kadomatsu K, Fan QW, Kurosawa N, Mitsuoka C, Kannagi R, Habuchi O, Muramatsu T. Molecular cloning and characterization of an N-acetylglucosamine-6-O-sulfotransferase.J Biol Chem. 273:22577-22583 (1998).
  2. Uchimura K, Rosen SD. Sulfated L-selectin ligands as a therapeutic target in chronic inflammation. Trends Immunol. 12:559-565 (2006)
  3. Uchimura K, Kadomatsu K, El-Fasakhany FM, Singer MS, Izawa M, Kannagi R, Takeda N, Rosen SD, Muramatsu T. N-acetylglucosamine 6-O-sulfotransferase-1 regulates expression of L-selectin ligands and lymphocyte homing. J Biol Chem. 279:35001-35008 (2004).
  4. Uchimura K, Gauguet JM, Singer MS, Tsay D, Kannagi R, Muramatsu T, von Andrian UH, Rosen SD. A major class of L-selectin ligands is eliminated in mice deficient in two sulfotransferases expressed in high endothelial venules. Nature Immunol. 11:1105-1113 (2005).
  5. Kawashima H, Petryniak B, Hiraoka N, Mitoma J, Huckaby V, Nakayama J, Uchimura K, Kadomatsu K, Muramatsu T, Lowe JB, Fukuda M. N-acetylglucosamine-6-O-sulfotransferases 1 and 2 cooperatively control lymphocyte homing through L-selectin ligand biosynthesis in high endothelial venules. Nature Immunol. 11:1096-1104 (2005).
  6. Maeda K, Kosugi T, Sato W, Kojima H, Sato Y, Kamimura D, Kato N, Tsuboi N, Yuzawa Y, Matsuo S, Murakami M, Maruyama S, Kadomatsu K. CD147/basigin limits lupus nephritis and Th17 cell differentiation in mice by inhibiting the interleukin-6/STAT-3 pathway. Arthritis Rheumatol. 67:2185-2195 (2015)
  7. Masuda T, Maeda K, Sato W, Kosugi T, Sato Y, Kojima H, Kato N, Ishimoto T, Tsuboi N, Uchimura K, Yuzawa Y, Maruyama S, Kadomatsu K. Growth Factor Midkine Promotes T-Cell Activation through Nuclear Factor of Activated T Cells Signaling and Th1 Cell Differentiation in Lupus Nephritis. Am J Pathol. 187, 740-751 (2017)

3) ExosomesとmicroRNA

  Exosomesとは、細胞から分泌される脂質二重膜に囲まれた直径30~100nmの膜小胞体のことで、生体内の体液(血液・唾液・尿・母乳など)中でその存在が確認されています。  2007年にmicroRNA (miRNA) がExosomesに内包されているという報告がなされ、体液中を循環することで、遠く離れた細胞にまで情報を伝達する可能性が示唆されました。
一方miRNAとは、21-25塩基長の1本鎖RNA分子であり、標的mRNAを不安定化するとともに翻訳抑制を行うとされています。真核生物において遺伝子の転写後発現調節に関与しており、数々の疾患の発症に関与が示唆されており、Biomarkerとして、また治療物質として注目を集めています。
 私たちは、こうしたExosomesやmiRNAを用いた、腎疾患の診断法、治療法の開発を目的に研究を進めています。すでに血液・尿中におけるExosomes内のmiRNAが、微小変化型ネフローゼ症候群・巣状糸球体硬化症・ループス腎炎などの診断的Biomarkerとりうることが報告されており、また、miRNAを用いた様々な腎疾患モデル対する治療が報告されています。 さらにある種のmiRNAに対するantisense (anti-microRNA Oligonucleotide;AMO) は、Alport症候群に対する治療薬として臨床治験が行われています。当研究室でも敗血症モデルマウスに対し、miR-146aが生存率の改善・炎症性サイトカインの抑制・腎機能障害の改善に寄与することを報告してきました[1]。 現在、全身性エリテマトーデスにおける、miRNAの病態への関与の解明や、尿中Exosomesを用いた腎疾患の診断Biomarkerの開発を目指して、さらなる研究を進めています。

当該テーマにおける主な業績

  1. Funahashi Y, Kato N et al. miR-146a targeted to splenic macrophages prevents sepsis-induced multiple organ injury. Lab Invest. 2019 Jan 30.