名古屋大学大学院 医学系研究科 機能構築医学専攻 機能組織学

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桐生寿美子

桐生(瀬尾) 寿美子
桐生寿美子 Sumiko Kiryu-Seo
准教授
生まれは名古屋ですが、広島、高松、大阪、旭川に住んでいました。一番長く住んだのは大阪です。ネイティブ大阪人からすれば標準語にきこえる(らしい)程度の大阪弁をしゃべります。大阪大学大学院医学研究科を随分前に修了(PhD)後、旭川医科大学、大阪市立大学を経て現在に至ります。

研究テーマ

私たちは神経損傷や神経変性疾患における神経細胞死•軸索変性を回避するための答えを見つけるため、神経再生の分子メカニズムの解明に取り組んでいます。これまで私達は神経再生可能な末梢神経を用いて、神経再生•修復に関わる分子群のプロファイリングを行い神経再生現象というパズルのピースを集めてきました。現在は次のステップとしてパズルのピースにあたる個々の分子の機能や相互作用に焦点を当てて研究を進めています。さらに、最近では細胞内オルガネラが適切な形態を保ち細胞内を動くことが神経再生のプロセスには非常に重要ではないかと考えています。このためオルガネラの中でもミトコンドリアにターゲットを絞りライブで追いかけ、動く神経再生現象をとらえる研究も行っています。

(1)神経再生関連分子DINE(Damage-Induced Neuronal Endopeptidase)の解析

DINEは神経再生関連分子の探索から同定した新規分子で、膜一回貫通型メタロプロテアーゼです。この分子は中枢•末梢神経損傷に対して鋭敏に発現応答する非常にユニークな特徴を持っており、その特徴は名前の由来となっています。損傷神経細胞以外に、脊髄や延髄の運動ニューロンに豊富に発現しています。DINEはアルツハイマー病の原因分子であるAβの分解酵素Neprilysinとファミリーを形成していることもあり、運動神経変性疾患との関わりも視野に入れています。

(i) DINEノックアウトマウスは呼吸不全で生直後すぐに死亡します。これは、横隔膜へ投射する運動ニューロンが神経筋接合部を形成できないことに起因します。このことから、障害を受けたニューロンのみならず、発生過程における神経回路形成にもDINEは重要であると考えられます。最近の私達の研究では周囲グリア細胞との相互作用にも影響を及ぼす分子である可能性がでてきています。基質も含め全貌解明に本腰をいれて進めて行きたいと思っています。

Wild type DINE KO
Wild type DINE KO

神経筋接合部 (神経:、筋肉側のアセチルコリン受容体:)

(ii) DINEの神経損傷応答性を制御する転写調節機構の研究から、神経再生プログラムを推進する核内パワーである転写因子ネットワークが徐々に明らかになってきました。なかでもストレス応答転写因子であるATF3が鍵を握っている事がわかり、現在はこの分子にも注目して研究を進めています。

(2)神経再生現象と動くミトコンドリア

神経細胞及び軸索の生存維持とミトコンドリアの機能は深い関係があることが従来より言われています。最近、ミトコンドリアが正常に機能するためには、細胞内ミトコンドリア動態(ダイナミクス)が適切に制御されることが非常に重要であることがわかってきています。実際、ミトコンドリアは細胞内外の環境に応答して絶えず分裂•融合を繰り返しながら細胞内をダイナミックに動きまわっています。加えて、極性を有する神経細胞では、軸索および軸索末端へのエネルギー供給源としてミトコンドリアが盛んに軸索輸送されています。こうしたことから、ミトコンドリアダイナミクス制御の破綻は神経変性疾患を引き起こすのではないかと考えられています。ところがこれまでミトコンドリアダイナミクス研究は培養細胞を用いて進められており、in vivoでの生理的意義や病態生理の研究はこれからです。このためまず私達は損傷神経細胞特異的にミトコンドリアを可視化できるようなマウスを独自に作製しました。このマウスを用いて神経損傷後のミトコンドリアの動きをライブイメージングで追いかけるなどして、損傷神経細胞の生存•細胞死、軸索の再生・変性にいかにミトコンドリアダイナミクスが関わっているのかを明らかにすることを目指しています。また、ミトコンドリアダイナミクスは神経細胞死や軸索変性に先立って大きく変化することから、こうした研究は神経変性疾患の予防医療にも貢献できるのではないかと考えています。

Wild type

軸索内ミトコンドリア()とミエリン()

好きな言葉・座右の銘

Simple is the best.
出てくる実験結果は複雑怪奇、自分の周囲は物であふれている、と現実は正反対かもしれません。少なくとも研究に関しては、シンプルな結果でありながらこの分野を大きく発展させる研究を行えるよう、鋭意努力したいと思っています。

趣味

読書、マッサージ

特技

基本的に暢気だからでしょうか。自分では結構忙しいと思っている時でも暇そうに見える事。

Selected publications

  1. Kiryu-Seo S, Kiyama H. The nuclear events guiding successful nerve regeneration. Frot Mol Neurosci, 53, 2011
  2. Nagata K, Kiryu-Seo S, Maeda M, Yoshida K, Morita T, Kiyama H.
    Damage-induced neuronal endopeptidase is critical for presynaptic formation of neuro-muscular junctions. J Neurosci, 30, 6954-6962, 2010
  3. Kiryu-Seo S, Ohno N, Kidd GJ, Komuro H, Trapp BD. Demyelination increases axonal stationary mitochondrial size and the speed of axonal mitochondrial transport.J Neurosci, 30, 6658-6666, 2010
  4. Kiryu-Seo S, Kato R, Ogawa T, Nakagomi S, Nagata K, Kiyama H. Neuronal injury-inducible gene is synergistically regulated by ATF3, c-Jun, and STAT3 through the interaction with Sp1 in damaged neurons. J Biol Chem, 283, 6988-96, 2008.
  5. Kiryu-Seo S, Gamo K, Tachibana T, Tanaka, K and Kiyama H. Unique anti-apoptotic activity of EAAC1 in injured motor neurons. EMBO J, 25, 3411-3421, 2006.
  6. Kiryu-Seo S, Hirayama T, Kato R, Kiyama H. Noxa is a critical mediator of p53-dependent motor neuron death after nerve injury in adult mouse. J. Neurosci, 25, 1442-1447, 2005.
  7. Kiryu-Seo S, Sasaki M, Yokohama H, Nakagomi S, Hirayama T, Aoki S, Wada K, Kiyama H.Damage Induced Neuronal Endopeptidase (DINE) is a unique metallopeptidase expressed in response to neuronal damage and activates superoxide scavengers.Proc Natl Acad Sci USA,97, 4345-4350, 2000
  8. 桐生寿美子、木山博資、「ミエリンと軸索ホメオスタシス」、脳21 Vol.16, No.4, p26, 2013
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