研究紹介／大学院生・研究生募集

一言アピール
ウイルスはヒトを初めとした宿主に様々な疾病をもたらす。ウイルスは重篤な感染症を引き起こすのみならず、癌の原因にもなる。ヘルペスウイルス、インフルエンザ、肝炎ウイルス、HIVなどのウイルスが引き起こす疾患を「制する」ことは、現代社会において極めて重要なチャレンジである。ウイルスを知り、ウイルス疾患を制することができるようなったその先には、ウイルスを遺伝子導入ベクターや腫瘍溶解ウイルスとして「使う」道がある。私たちの研究室ではウイルス病原性の分子基盤の解明、ウイルス疾患の診断・制御・治療法の開発、ウイルスを用いた癌治療など先駆的な研究を行っている。

メンバー募集
　　　私たちと一緒にウイルス研究をしませんか？
　　　当研究室では大学院生・研究生を募集しています。
　　　大学院の講座として以下の二つがあります。
　　　１）博士課程　
　　　　　　医、歯、獣医、薬学部（6年制）の卒業者
　　　　　　他の学部の修士課程修了者
　　　２）修士課程　
　　　　　　４年制学部の卒業者

連絡先
〒466-8550 名古屋市昭和区鶴舞町65
名古屋大学大学院医学系研究科ウイルス学　木村　宏
TEL 052-744-2207 FAX 052-744-2452
E-mail: hkimura@med.nagoya-u.ac.jp

これまでの研究テーマ　　　　
� 分子生物学的手法を用いた難治性ウイルス感染症の迅速・簡便診断法の開発
� 難治性ヘルペスウイルス感染症に対する病態解析
� 難治性ウイルス疾患に対する免疫・細胞療法など新規治療法の確立
� 免疫不全宿主における日和見感染症の病態診断・制御研究
� 中枢神経系ウイルス感染症の発症病理の解明と診断・予防法の開発
� ウイルスによる母子感染・先天感染の発症病理の解明
　 弱毒化単純ヘルペスウイルスを用いた癌治療への基礎的・臨床的研究

研究のキーワード　
ウイルス学、ウイルス感染制御、ヘルペスウイルス、Epstein-Barrウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、インフルエンザ、感染症の遺伝子診断、診断キットの開発、分子標的治療、細胞治療

研究01 難治性ウイルス感染症の迅速・簡便診断法の開発

概要
医療の高度化に伴い、臓器・造血幹細胞移植患者や、化学療法を受けている血液・悪性腫瘍患者など免疫不全宿主の難治性ウイルス感染が問題となっている。その中でもEpstein-Barr virus (EBV)による移植後リンパ増殖症とcytomegalovirus (CMV)による間質性肺炎, ヒトヘルペスウイルス6型(HHV6)による辺縁系脳炎は難治で予後の悪い疾患である。私たちはReal-time PCR法を用いて、これらのウイルスを迅速かつ簡便に定量するシステムを開発した。さらに、Multiplex Real-time PCR法を用いたEBV、CMV、HHV-6の同時定量法、Flow cytometric in situ hybridization (FISH)法によるEBV感染細胞同定法などを開発し,非侵襲的な迅速診断法を確立・普及に努めている。

この研究の新規性・独創性
私たちは世界に先駆けReal-time PCR法を用いたEBV定量システムを開発し、移植医療に応用した。私たちが確立した方法および提唱したEBV量カットオフ値は、現在EBV定量のスタンダードとなり、臓器・造血幹細胞移植医療で幅広く応用されている。

産学連携を目指した応用研究
Real-time PCR法を用いたEBV,CMVの迅速検出法は企業との共同により、キット化に成功し研究用試薬として販売されている。また、EBV迅速検出法は名古屋大学附属病院を初めとした各大学病院で先進医療として採用されている。Multiplex Real-time PCR法を用いた複数ウイルス検出法、FISH法によるEBV感染細胞同定法は特許出願済みである。

研究02 ウイルス関連リンパ腫の発症機構の解析

概要
Epstein-Barr virus (EBV)は普遍的で、ほとんどのヒトに潜伏・持続感染しているが、一部の個体に悪性リンパ腫などの腫瘍を起こす。私たちは網羅的遺伝子解析技術・免疫学的手法を用い、EBV関連リンパ腫の発症機構の解明に取組んできた。一例として、わが国の小児・若年成人に発生する慢性活動性EBV感染症は、ウイルスに感染したT細胞もしくはNK細胞によるリンパ増殖性疾患であること、感染細胞が限られたウイルス抗原のみを発現し宿主免疫回避していることを明らかにした。

この研究の新規性・独創性
欧米には少なく、その存在が認められていなかった慢性活動性EBV感染症の疾患概念を確立し、その後の本疾患研究の礎となっている。さらに、マイクロアレイ法やSNP解析などを用い、本疾患の発症病理解明の糸口となる先駆的研究を次々と行い、海外での評価も高い。

研究成果の臨床への反映
近年改訂されたWHOリンパ腫分類には私たちが提唱したEBV関連T細胞リンパ増殖症の概念が取り入れられ、独立した疾患単位として新規に掲載されている。

研究03 難治性ウイルス疾患に対する新規治療法の開発

概要
単純ヘルペスウイルス、CMV、EBVなどのヘルペスウイルスは、ヒトに感染後、終生潜伏するという特徴を持つ。核酸アナログなどの抗ウイルス剤は一部のヘルペスウイルス疾患に対して有効であるが、難治性のヘルペスウイルス疾患の治療法は未だ確立していない。ことに、EBVのごとく、宿主細胞に潜伏感染し、宿主の核酸・蛋白合成系を用いるウイルスに対しては、通常の抗ウイルス剤の効果は期待できない。ウイルス特異的細胞障害性T細胞（CTL）はウイルス及びウイルス感染細胞を排除する役割を担っている。私たちは、CTLによる難治性ヘルペスウイルス疾患治療の基礎的・臨床的研究を行ってきた。さらに最近では、新たな分子標的治療法の確立のため、プロテアソーム阻害剤やHDAC阻害剤を用いたウイルス感染細胞制御に関する研究も手がけている。

産学連携を目指した応用研究
基礎的研究結果に基づいて、患者で損なわれているウイルス特異的細胞障害性T細胞（CTL）を樹立・患者に投与しその詳細を報告した（小児科との共同研究）。
また、多発性骨髄腫への効果が認められているプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブが、EBV感染T細胞にアポトーシスを誘導することを見出し、治療への応用を検討している。

研究04 中枢神経系ウイルス感染症の発症病理の解明と診断・予防法の開発

概要
ウイルスは時として脳炎・脳症の原因にもなる。インフルエンザは幼児を中心に、熱性痙攣、痙攣重責、インフルエンザ脳症などの中枢神経系合併症を起こすことがある。ことに、インフルエンザ関連脳症は重篤かつ神経学的予後不良で、社会的にも注目を集めている。私たちは、インフルエンザ脳症の病態が、ウイルスの直接の脳への感染ではなく、高サイトカイン血症および血管内皮細胞の障害によることを明らかにしてきた。近年ではマイクロアレイ法を用い、インフルエンザ患者末梢血中の遺伝子発現を網羅的解析し、中枢神経系合併症と関わる可能性のある5つの宿主遺伝子を同定した。本研究で得られた結果は、脳症などインフルエンザ関連中枢神経系合併症の発症病理解明に寄与すると期待される。

主な特許・論文・著書
【主な特許】
・特願2006-157532　ウイルス検出用オリゴヌクレオチドセット、EBV、CMV及びHHV-６の分析方法及び検出キット
・特願2008-073384　ウイルス感染細胞の検出・同定法及びキット　
・国際特許出願PCT/JP2009/001173(WO)　 ウイルス感染細胞の検出・同定法及びキット
【最近の論文・著書】
1) Herpes simplex virus requires PARP activity for efficient replication and induces ERK-dependent phosphorylation and ICP0-dependent nuclear localization of tankyrase 1. J Virol in press
2) Phase II study of SMILE chemotherapy for newly-diagnosed stage IV, relapsed or refractory extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type: the NK-cell Tumor Study Group (NKTSG) study. J Clin Oncol in press
3) Antitumor activities of valproic acid on Epstein-Barr virus-associated T and natural killer lymphoma cells. Cancer Sci in press
4) Identification of Epstein-Barr virus-infected CD27+ memory B cells in patients after transplantation. J Gen Virol in press
5) Bortezomib Induces Apoptosis in T Lymphoma Cells and Natural Killer Lymphoma Cells Independent of Epstein-Barr Virus Infection. Int J Cancer 129: 2263-2273, 2011
6) Replication of Epstein-Barr virus primary infection in human tonsil tissue explants. PLoS One 6: e25490, 2011
7) Increased levels of cytokines and high-mobility group box 1 are associated with the development of severe pneumonia, but not acute encephalopathy, in 2009 H1N1 influenza-infected children. Cytokine 56: 180-187, 2011
8) Detection of EBV genomes in plasmablasts/plasma cells and non-B cells in the blood of most patients with EBV lymphoproliferative disorders using Immuno-FISH. Blood 116:4546-59, 2010
9) Immunologic and Virologic Analyses in Pediatric Liver Transplant Recipients with Chronic High Epstein-Barr Viral Loads. J Infect Dis 202:461ﾐ469, 2010
10) Quantitative analysis of Epstein-Barr virus (EBV)-related gene expression in patients with chronic active EBV infection. J Gen Virol 90: 42-50, 2010
11) Identification of Epstein-Barr virus (EBV)-infected lymphocyte subtypes by flow cytometric in situ hybridization in EBV-associated lymphoproliferative diseases. J Infect Dis 200: 1078-87, 2009
12) Epstein-Barr virus Associated Lymphoproliferative Disease in Non-Immunocompromised Hosts. Ann Oncol 20: 1472-82, 2009
13) The UL14 Tegument Protein of Herpes Simplex Virus Type 1 (HSV-1) is Required for Efficient Nuclear Transport of the Alpha Transinducing Factor VP16 and Viral Capsids. J Virol 82:1094-1106, 2008
14) Clinical and virologic characteristics of 15 patients with chronic active EpsteinﾐBarr virus infection treated with hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 46:1525-1534, 2008
15) Oligonucleotide Microarray Analysis of Gene Expression Profiles followed by a Real-time RT-PCR Assay in Chronic Active Epstein-Barr Virus Infection. J Infect Dis 197:663ﾐ666, 2008
16) Herpes simplex virus type 2UL56 interacts with the ubiquitin ligase Nedd4 and increases its ubiquitination. J Virol 82:5220-5233, 2008
17) Simultaneous quantification of Epstein-Barr virus, Cytomegalovirus, and human Herpesvirus 6 DNA in transplant recipients by multiplex real-time PCR assay. J Clin Microbiol 45:1426-32, 2007

【主な著書】
EBV-positive T-cell lymphoproliferative disorders of childhood: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed, IARC Press, Lyon, p278-280, 2008

その他の業績一覧

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