トップページ研究室紹介(基礎医学領域)先端応用医学(協力) 神経遺伝情報学

先端応用医学(協力)

神経遺伝情報学

SD-Score: Prediction of aberrant splicing at the 5' splice site

i-Score Designer: siRNA designing tool

分子状水素医学シンポジウム

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分野の紹介

当分野は、生体防御学分野を改組し、20049月に神経疾患・運動器疾患の分子病態研究ならびに病態制御研究を行うセクションとして新たに発足した。当研究室は、以下のA-Dの4つの研究テーマに取り組んでいる。

研究テーマA 神経筋接合部信号伝達の分子病態とその制御研究

A-1. 先天性筋無力症候群の病態研究

先天性筋無力症候群(congenital myasthenic syndromes, CMS)は、神経筋接合部情報伝達の障害により病的な筋力低下と易疲労性が生じる疾患群である(図1)(Nat Rev Neurosci 2003)CMSにおいて欠損が同定された分子を図1に赤字で示す。これらのうち我々は、(1) 神経終末に取り込まれたコリンからアセチルコリンを再合成するcholine acetyltransferase (ChAT)(2) acetylcholinesteraseをシナプス基底膜にanchoringをするcollagen Q(3) リガンド結合性イオンチャンネルのアセチルコリンレセプター(AChR)(4) AChRを終板にclusteringさせるrapsyn(5) AChRによる終板電位を感知し、筋活動電位を起こす骨格筋電位依存性ナトリウムチャンネルNaV1.4の遺伝子変異を同定しその機能解析を行ってきた。

次世代シークエンサーSOLiD, HiSeqを用いた解析により本邦の未診断CMS症例を発掘してきた(図2・図3)。さらに我々が同定をしたCOLQ遺伝子変異はColQ分子のマウス神経筋接合部MuSKへの結合(図4)を阻害し(図5)A-2で紹介をするタンパク標的療法によるrescueができないことを明らかにした(図6)。さらに新規分子の解析を含めてCMSの研究を精力的に続けている。

図1 先天性筋無力症候群で変異が報告されている神経筋接合部分子

図2 Exome Captureによる次世代シークエンサー解析

図3 次世代シークエンサー解析により同定をした遺伝子変異の一例

図4 ColQMuSKperlecanに結合し神経筋接合部に係留する

図5 ColQ変異はマウス神経筋接合部へのColQの結合を阻害する

図6 ColQ D447H変異ではColqノックアウトマウスの治療をできない

A-2. Collagen Q欠損に対するタンパク標的療法(Protein-anchoring therapy)の開発研究

Collagen Q遺伝子変異による先天性筋無力症候群(CMS)に対する治療法は存在しない。Collagen Qを持つacetylcholinesterase (非対称性AChE)(図7)細胞外分泌タンパクでありコラーゲンドメインとC末端ドメインを介してシナプス基底膜に係留をする。骨格筋に正常collagen Qを導入することにより血中に発現をさせた非対称性AChEが、細胞外に輸送され、シナプス基底膜へ移行・係留をすることが期待をされる(図8)。この治療法のfeasibilityをノックアウトマウスを用いて検証を行った(図9・図10・図11)(Mol Ther 2012)。また、このタンパク標的療法の、他の細胞外マトリックスタンパク欠損症・異常症への応用も行っている(図12)

図7 骨格筋に発現する6種類のactetylcholinesterase分子

図8 Colqノックアウトマウスに対するprotein-anchoring therapy

図9 Protein-anchoring therapyによりColqノックアウトマウスは活発に動くようになった[movie]

図10 Protein-anchoring therapyColqノックアウトマウスの運動能力を正常化した

図11 Protein-anchoring therapyによりMEPP減衰時間が短縮した

図12 Protein-anchoring therapyの候補分子と疾患

A-3. 抗MuSK抗体の標的分子研究

 重症筋無力症において抗アセチルコリン受容体・抗MuSK・抗LRP4の3種類の自己抗体が知られている。我々は抗MuSK抗体がColQMuSKの結合を阻害することを見いだした(図13)(Neurology 2011)。さらに抗MuSK抗体が認識するMuSKドメインを探るとともに抗MuSK抗体が結合阻害する他の分子の研究を行っている。

図13 MuSK抗体はMuSKColQの結合を阻害する

研究テーマB 正常ならびに各種神経筋疾患におけるRNA病態と制御研究

B-1. ヒト正常splicing cis-elementsの研究

ヒトは22,000個という限られた数の遺伝子から多様なタンパク質を作るために、組織特異的・発達段階特異的なalternative splicingを行っている。Alternative splicingexon上を含む各遺伝子上のsplicing cis-elementsと、組織特異的・発達段階特異的に発現するsplicing trans-factorsによりコントロールされている(図14)

クラシカルなsplicing cis-elementsには、branch point sequence, polypyrimidine tract, 3’ splice site, 5’ splice siteが知られている。これらのcis-elementsdegenerativeなため、これらを破壊する遺伝子変異のsplicingに与える影響の予測は困難であった。我々は5’ splice sitesplicing signalの強さを評価するSD Scoreを開発しweb service programを提供している(図15)(Nucleic Acids Res 2007)。また、ヒトのbranch point consensus配列は、酵母のbranch point配列との類似性から導き出されているに過ぎず、branch point配列を破断する遺伝子変異のsplicingに与える効果は予測困難であった。我々は実験によりヒトbranch point consensus配列がyUnAyであることを明らかにした(図16)(Nucleic Acids Res 2008)。さらに、ポリピリミジンが短いAG-dependent 3’ splice sitesにおいてはエクソン第1塩基の塩基置換によりU2AF35の結合が阻害をされスプライシング異常を起こすことを明らかにした(図17)(Nucleic Acids Res 2011)。さらにintron 3’末端polypyrimidine tractを含む領域のsplicing cis-elementsの評価アルゴリズムの開発を行っている。

図14 Splicing cis-elementstrans-factors

図15 SD-Scoreアルゴリズムは5’ splice siteの遺伝子変異のsplicingに対する効果を97.1%sensitivity94.7%specificityで予測する

図16 ヒトbranch pointコンセンサス配列のpictogram (A)WebLogo (B)

図17 ポリピリミジンが短いAG-dependent 3’ splice sitesではエクソン第1塩基の塩基置換がスプライシング異常を起こす

B-2. ヒト病態splicing cis-elementsの研究

A-1において紹介をした先天性筋無力症候群においてsplicing cis-elementsを破壊する遺伝子変異を同定し、そのcis-elementssplicing trans-factor, hnRNP Hが結合をすることを同定した(図18)(Hum Mol Genet 2008)。さらに同部位にはpolypyrimidine tract binding protein (PTB)も結合することを見いだした (Hum Mol Genet 2009)。さらに他のsplicing cis-elementsを破断する遺伝子変異の病態機構の解明を進めるとともに、神経筋接合部に発現をする各種遺伝子のスプラシング制御分子機構の解明を行っている。

図18 CHRNA1遺伝子IVS3-8G>A変異はhnRNP Hの結合を減弱しexon inclusionを誘導する。

B-3. Exon arrayとRNA-seqによる網羅的splicing解析

 筋強直性ジストロフィー骨格筋におけるsplicing異常を網羅的に決定する目的でAffymetrix exon arrayの解析ツールの開発を行った。シグナル値のバラツキが大きいABCC5probeset ID 2708314は高いfold-change値、低いt-test p-value値にも関わらずfalse positiveであり、一方、シグナル値のバラツキが小さいUBE2D3probeset ID 2780003true positiveであった(図19)。エクソンごとのZ scorefalse positivetrue positiveをわける有用な指標であることを見いだし、exon array解析ツールを作成した(図20)(J Hum Genet 2012)。この解析ツールを用いてexon array解析を精力的に行っている。同時にRNA-seq解析も行っており、Exon arrayRNA-seqの比較では、遺伝子発現解析のためにはexon arrayが数段優れているものの、splicing解析では両者が拮抗しているという印象を得ている。

図19 Exon arrayのシグナル値のバラツキはfalse positiveを予測する

図20 Deviation value (Z-score)が最もfalse positivestrue positivesを判別する

B-4. CLIP-seq法によるsplicing trans-factorの結合RNA部位の網羅的解析とその機能解析

 RNA結合タンパクの標的RNA部位を網羅的に同定をするCLIP-seq法とB-2exon array解析ならびにRNA-seq解析を組み合わせることにより筋強直性ジストロフィー(myotonic dystrophy)の病態に関わるRNA結合タンパクMBNL1CUGBP1の結合motifsを決定するとともに(図21)、結合部位特異的なスプライシング制御機構を見いだした(図22) (Sci Rep 2012)。さらに、MBNL1CUGBP13’ UTRにより多く結合しmRNAdegradationを促進していることを同定した(図23)。加えて、FUSCLIP-seq解析にてFUSがプロモータ領域のantisense strandに結合し標的遺伝子の転写を抑制していることを見いだした(図24)(Sci Rep 2012)

図21 RNA結合タンパクMBNL1CUGBP1の結合motifs

図22 MBNL1CUGBP1の結合部位特異的なスプライシング制御

図23 MBNL1CUGBP13’ UTRに結合しmRNAdegradationを促進する

図24 FUSはプロモータ領域のantisense strandに結合し標的遺伝子の転写を抑制する

B-5. siRNA設計アルゴリズムの開発

RNA interferenceは、安易かつ確実な遺伝子発現抑制機構として、近年盛んに用いられてきている。siRNAは、標的配列により効果が大きく異なり、優れたsiRNA設計アルゴリズムが必須である。我々は、効率的に遺伝子発現抑制予測が可能なアルゴリズムiScoreを開発し(図25・図26)(Nucleic Acids Res 2007)、同時に8種類の既報告siRNA設計ツールの解析結果を計算をするiScore designerウェブサービスプログラムを走らせている。我々は、iScore designerを用いることにより、2つのsiRNA1つの割合で20%以下まで発現抑制が可能な効率のよいsiRNAの設計を日常的に行っている。

図25 効率的なsiRNA設計アルゴリズムiScoreは他の3種類の第2世代の設計アルゴリズムと同等の感度と特異度を示す

図26 iScoreを用いて熱不安定性の高いsiRNAを選ぶことにより従来のアルゴリズムを超える感度と特異度を得ることができる

研究テーマC ドラッグ・リポジショニング研究

C-1. 各種神経・筋・骨格疾患に対するオフラベル薬効の研究

消炎鎮痛剤アスピリンの抗血小板作用・βブロッカープロプラノロールの本態性振戦抑制作用・睡眠薬サリドマイドの抗腫瘍作用・抗ウィルス薬アマンタジンや抗てんかん薬ゾニサミドの抗パーキンソン病作用など既認可薬のオフラベル薬効の臨床応用が行なわれてきている。難治性オーファン疾患はマーケット規模が小さいために製薬企業は新薬の開発をゼロから手がけるような多額の投資を行なうことができない。一方、既認可薬は用量・用法・安全域・副作用が知られており、培養細胞・モデル動物を使った研究成果の安価で迅速な臨床応用が可能であると期待をされる。

我々は進行性骨化性線維異形成症(FOP, fibrodysplasia ossificans progressive)において市販Ca channel blockerであるperhexilinefendilineがモデル細胞・モデルマウスに有効であることを見いだした(図27)(J Bone Miner Metab 2013)。さらに、先天性筋無力症候群、筋強直性ジストロフィー、ならびに他の骨軟骨疾患に対して同様のdrug repositioning strategyにより有効な薬剤を同定しており、モデル動物に対する薬効の検証とその分子作用機構の解明を行っている。

図27 臨床で使われているCa channel blocker (perhexiline and fendiline)FOPモデルマウスにおける異所性骨化を抑制する

研究テーマD 分子状水素の研究

D-1. 分子状水素の各種疾患に対する効果の検証とその分子作用機構の研究

20076月に分子状水素が脳梗塞モデル動物に有効であることが報告をされて以来、酸化ストレス病態ならびに炎症病態を中心に54種類のモデル動物ならびに9種類のヒト疾患において分子状水素の有効性が報告をされてきた(図28)(Oxid Med Cell Longev 2012)

我々は6-hydroxydopamine (6-OHDA)誘発パーキンソン病モデルラットに対する水素水自由飲水による発症抑制効果の検証を行い顕著な発症抑制効果と疾病の進行抑制効果を認めた(図29・図30)(Neurosci Lett 2009)。また、黒質ドパミン神経細胞数はコントロール群では健側の40%まで低下したのに対して、水素水投与群では83%まで維持されていた(図31)。現在、分子状水素が有効なさらなる病態を探るとともに水素の分子作用機構の解明に取り組んでいる。

図28 分子状水素の有効性が報告をされてきた54種類のモデル動物ならびに9種類のヒト疾患

図29 コントロール水を飲用した片側性パーキンソン病モデルラットはamphetamine負荷により回転する[movie]

図30 水素水を飲用した片側性パーキンソン病モデルラットはamphetamine負荷によっても回転しない[movie]

図31 水素水の6-OHDA投与前飲用開始(Pretreatment)はドパミン神経細胞死を効率よく抑制する。6-OHDA投与3日後からの水素水投与(Posttreatment)も同様にドパミン神経細胞死を抑制する。

連絡先

電話番号       052-744-2447

 

FAX               052-744-2449

 

所在地           〒466-8550

                   名古屋市昭和区鶴舞町65

                   名古屋大学大学院医学系研究科神経遺伝情報学

                   (研究棟2号館 4階)

 

 2号館

教員

構成員名/英名表記 役職 所属
大野 欽司/OHNO Kinji
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教授神経遺伝情報学
増田 章男/MASUDA Akio
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准教授神経遺伝情報学
伊藤 美佳子/ITO Mikako
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助教神経遺伝情報学
大河原 美静/OHKAWARA Bisei
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特任講師高等研究院
武田 淳一/TAKEDA Junichi
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特任助教神経遺伝情報学

研究分野紹介

専攻 分子総合医学専攻
分野 神経遺伝情報学

大学院生入学案内

大学院生募集

当研究室は、「神経筋接合部」「RNA代謝」「ドラッグリポジショニング研究」「分子状水素」をキーワードに、DNARNA、タンパク、細胞、モデル動物の各レベルのin vtiro, in vivo研究に加えて、コンピュータプログラム開発を伴うin silico研究を行っています。これらの研究分野に興味のある修士課程(2年間)・博士課程(4年間)の大学院生を募集しています。また、3年次学士入学者も受け入れております。将来を嘱望される研究者を育てることが私たちの重要な責務であると思っております。

入試

 修士課程4月スタート(国内学生・留学生)と10月スタート(留学生)があります。4月スタート修士課程は8月下旬に医学生物学・英語の筆記試験と面接があります。筆記試験は日本語です。日本語に不自由な留学生は面接のみで受験ができます。10月スタート修士課程はG30プログラムに所属します。名古屋大学内もしくはInternet上で英語による面接があります。

 博士課程4月スタート(国内学生・留学生)と10月スタート(留学生)があります。4月スタート博士課程は9月下旬と1月下旬に英語と専門科目の筆記試験がありますので、いずれかを受験して下さい。筆記試験は英語です。10月スタート博士課程はG30プログラムに所属します。名古屋大学内もしくはInternet上で英語による面接があります。

研究業績

Original Articles (Published in English)

1           Tsunoda M, Hirayama M, Ohno K. A simple analytical method for the determination of L-DOPA in plasma using a monolithic silica disk-packed spin column and HPLC-ECD. Anal Methods 2013, in press. PubMed

2           Selcen D, Shen XM, Milone M, Brengman J, Ohno K, Deymeer F, Finkel R, Rowin J, Engel AG. GFPT1-myasthenia: Clinical, structural, and electrophysiologic heterogeneity. Neurology 2013, 81:370-378. PubMed

3           Yamamoto R, Matsushita M, Kitoh H, Masuda A, Ito M, Katagiri T, Kawai T, Ishiguro N, Ohno K. Clinically applicable antianginal agents suppress osteoblastic transformation of myogenic cells and heterotopic ossifications in mice. J Bone Miner Metab 2013, 31:26-33. PubMed

4           Tanisawa K, Mikami E, Fuku N, Honda Y, Honda S, Ohsawa I, Ito M, Endo S, Ihara K, Ohno K, Kishimoto Y, Ishigami A, Maruyama N, Sawabe M, Iseki H, Okazaki Y, Hasegawa-Ishii S, Takei S, Shimada A, Hosokawa M, Mori M, Higuchi K, Takeda T, Higuchi M, Tanaka M. Exome sequencing of senescence-accelerated mice (SAM) reveals deleterious mutations in degenerative disease-causing genes. BMC Genomics 2013, 14: 248. PubMed

5           Sayeed S, Asano E, Ito S, Ohno K, Hamaguchi M, Senga T. S100A10 is required for the organization of actin stress fibers and promotion of cell spreading. Mol Cell Biochem 2013, 374:105-111. PubMed

6           Nakata T, Ito M, Azuma Y, Otsuka K, Noguchi Y, Komaki H, Okumura A, Shiraishi K, Masuda A, Natsume J, Kojima S, Ohno K. Mutations in the C-terminal domain of ColQ in endplate acetylcholinesterase deficiency compromise ColQ-MuSK interaction. Hum Mutat 2013, 34: 997-1004. PubMed

7           Iio A, Ito M, Itoh T, Terazawa R, Fujita Y, Nozawa Y, Ohsawa I, Ohno K, Ito M. Molecular hydrogen attenuates fatty acid uptake and lipid accumulation through downregulating CD36 expression in HepG2 cells. Med Gas Res 2013, 3:6. PubMed

8           Yoshinaga H, Sakoda S, Good JM, Takahashi MP, Kubota T, Arikawa-Hirasawa E, Nakata T, Ohno K, Kitamura T, Kobayashi K, Ohtsuka Y. A novel mutation in SCN4A causes severe myotonia and school-age-onset paralytic episodes. J Neurol Sci 2012, 315:15-19. PubMed

9           Yamashita Y, Matsuura T, Shinmi J, Amakusa Y, Masuda A, Ito M, Kinoshita M, Furuya H, Abe K, Ibi T, Sahashi K, Ohno K. Four parameters increase the sensitivity and specificity of the exon array analysis and disclose 25 novel aberrantly spliced exons in myotonic dystrophy. J Hum Genet 2012, 57:368-374. PubMed

10       Matsuura T, Minami N, Arahata H, Ohno K, Abe K, Hayashi YK, Nishino I. Myotonic dystrophy type 2 is rare in the Japanese population. J Hum Genet 2012, 57:219-220. PubMed

11       Masuda A, Andersen HS, Doktor TK, Okamoto T, Ito M, Andresen BS, Ohno K. CUGBP1 and MBNL1 preferentially bind to 3' UTRs and facilitate mRNA decay. Sci Rep 2012, 2:209. PubMed

12       Kurosaki T, Ueda S, Ishida T, Abe K, Ohno K, Matsuura T. The unstable CCTG repeat responsible for myotonic dystrophy type 2 originates from an AluSx element insertion into an early primate genome. PLoS ONE 2012, 7:e38379. PubMed

13       Ito M, Suzuki Y, Okada T, Fukudome T, Yoshimura T, Masuda A, Takeda S, Krejci E, Ohno K. Protein-anchoring strategy for delivering acetylcholinesterase to the neuromuscular junction. Mol Ther 2012, 20:1384-1392. PubMed

14       Ito M, Hirayama M, Yamai K, Goto S, Ito M, Ichihara M, Ohno K. Drinking hydrogen water and intermittent hydrogen gas exposure, but not lactulose or continuous hydrogen gas exposure, prevent 6-hydorxydopamine-induced Parkinson's disease in rats. Med Gas Res 2012, 2:15. PubMed

15       Ishigaki S, Masuda A, Fujioka Y, Iguchi Y, Katsuno M, Shibata A, Urano F, Sobue G, Ohno K. Position-dependent FUS-RNA interactions regulate alternative splicing events and transcriptions. Sci Rep 2012, 2:529. PubMed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22829983

16       Selcen D, Juel VC, Hobson-Webb LD, Smith EC, Stickler DE, Bite AV, Ohno K, Engel AG. Myasthenic syndrome caused by plectinopathy. Neurology 2011, 76:327-336. PubMed

17       Kawakami Y, Ito M, Hirayama M, Sahashi K, Ohkawara B, Masuda A, Nishida H, Mabuchi N, Engel AG, Ohno K. Anti-MuSK autoantibodies block binding of collagen Q to MuSK. Neurology 2011, 77:1819-1826. PubMed

18       Kaneko H, Kitoh H, Matsuura T, Masuda A, Ito M, Mottes M, Rauch F, Ishiguro N, Ohno K. Hyperuricemia cosegregating with osteogenesis imperfecta is associated with a mutation in GPATCH8. Hum Genet 2011, 130:671-683. PubMed

19       Itoh T, Hamada N, Terazawa R, Ito M, Ohno K, Ichihara M, Nozawa Y, Ito M. Molecular hydrogen inhibits lipopolysaccharide/interferon gamma-induced nitric oxide production through modulation of signal transduction in macrophages. Biochem Biophys Res Commun 2011, 411:143-149. PubMed

20       Ito M, Ibi T, Sahashi K, Ichihara M, Ito M, Ohno K. Open-label trial and randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial of hydrogen-enriched water for mitochondrial and inflammatory myopathies. Med Gas Res 2011, 1:24. PubMed

21       Hirayama M, Nakamura T, Watanabe H, Uchida K, Hama T, Hara T, Niimi Y, Ito M, Ohno K, Sobue G. Urinary 8-hydroxydeoxyguanosine correlate with hallucinations rather than motor symptoms in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2011, 17:46-49. PubMed

22       Fu Y, Masuda A, Ito M, Shinmi J, Ohno K. AG-dependent 3'-splice sites are predisposed to aberrant splicing due to a mutation at the first nucleotide of an exon. Nucleic Acids Res 2011, 39:4396-4404. PubMed

23       Milone M, Shen XM, Selcen D, Ohno K, Brengman J, Iannaccone ST, Harper CM, Engel AG. Myasthenic syndrome due to defects in rapsyn: Clinical and molecular findings in 39 patients. Neurology 2009, 73:228-235. PubMed

24       Kurosaki T, Matsuura T, Ohno K, Ueda S. Alu-mediated acquisition of unstable ATTCT pentanucleotide repeats in the human ATXN10 gene. Mol Biol Evol 2009, 26:2573-2579. PubMed

25       Itoh T, Fujita Y, Ito M, Masuda A, Ohno K, Ichihara M, Kojima T, Nozawa Y, Ito M. Molecular hydrogen suppresses FcepsilonRI-mediated signal transduction and prevents degranulation of mast cells. Biochem Biophys Res Commun 2009, 389:651-656. PubMed

26       Fu Y, Ito M, Fujita Y, Ito M, Ichihara M, Masuda A, Suzuki Y, Maesawa S, Kajita Y, Hirayama M, Ohsawa I, Ohta S, Ohno K. Molecular hydrogen is protective against 6-hydroxydopamine-induced nigrostriatal degeneration in a rat model of Parkinson’s disease. Neuroscience Letters 2009, 453:81–85. PubMed

27       Bian Y, Masuda A, Matsuura T, Ito M, Okushin K, Engel AG, Ohno K. Tannic acid facilitates expression of the polypyrimidine tract binding protein and alleviates deleterious inclusion of CHRNA1 exon P3A due to an hnRNP H-disrupting mutation in congenital myasthenic syndrome. Hum Mol Genet 2009, 18:1229-1237. PubMed

28       Almeida T, Alonso I, Martins S, Ramos EM, Azevedo L, Ohno K, Amorim A, Saraiva-Pereira ML, Jardim LB, Matsuura T, Sequeiros J, Silveira I. Ancestral origin of the ATTCT repeat expansion in spinocerebellar ataxia type 10 (SCA10). PLoS ONE 2009, 4:e4553. PubMed

29       Shen XM, Fukuda T, Ohno K, Sine SM, Engel AG. Congenital myasthenia-related AChR delta subunit mutation interferes with intersubunit communication essential for channel gating. J Clin Invest 2008, 118:1867-1876. PubMed

30       Saito T, Amakusa Y, Kimura T, Yahara O, Aizawa H, Ikeda Y, Day JW, Ranum LP, Ohno K, Matsuura T. Myotonic dystrophy type 2 in Japan: ancestral origin distinct from Caucasian families. Neurogenetics 2008, 9:61-63. PubMed

31       Masuda A, Shen XM, Ito M, Matsuura T, Engel AG, Ohno K. hnRNP H enhances skipping of a nonfunctional exon P3A in CHRNA1 and a mutation disrupting its binding causes congenital myasthenic syndrome. Hum Mol Genet 2008, 17:4022-4035. PubMed

32       Kurosaki T, Matsuura T, Ohno K, Ueda S. Long-range PCR for the diagnosis of spinocerebellar ataxia type 10. Neurogenetics 2008, 9:151-152. PubMed

33       Ito M, Masuda A, Jinno S, Katagiri T, Krejci E, Ohno K. Viral vector-mediated [corrected] expression of human collagen Q in cultured cells. Chem Biol Interact 2008, 175:346-348. PubMed

34       Gao K, Masuda A, Matsuura T, Ohno K. Human branch point consensus sequence is yUnAy. Nucleic Acids Res 2008, 36:2257-2267. PubMed

35       Sahashi K, Masuda A, Matsuura T, Shinmi J, Zhang Z, Takeshima Y, Matsuo M, Sobue G, Ohno K. In vitro and in silico analysis reveals an efficient algorithm to predict the splicing consequences of mutations at the 5' splice sites. Nucleic Acids Res 2007, 35:5995-6003. PubMed

36       Masuda A, Hashimoto K, Yokoi T, Doi T, Kodama T, Kume H, Ohno K, Matsuguchi T. Essential role of GATA transcriptional factors in the activation of mast cells. J Immunol 2007, 178:360-368. PubMed

37       Ichihara M, Murakumo Y, Masuda A, Matsuura T, Asai N, Jijiwa M, Ishida M, Shinmi J, Yatsuya H, Qiao S, Takahashi M, Ohno K. Thermodynamic instability of siRNA duplex is a prerequisite for dependable prediction of siRNA activities. Nucleic Acids Res 2007, 35:e123. PubMed

38       Shen XM, Ohno K, Sine SM, Engel AG. Subunit-specific contribution to agonist binding and channel gating revealed by inherited mutation in muscle acetylcholine receptor M3-M4 linker. Brain 2005, 128:345-355. PubMed

39       Ohno K, Tsujino A, Shen XM, Milone M, Engel AG. Spectrum of splicing errors caused by CHRNE mutations affecting introns and intron/exon boundaries. J Med Genet 2005, 42:e53. PubMed

40       Selcen D, Ohno K, Engel AG. Myofibrillar myopathy: clinical, morphological and genetic studies in 63 patients. Brain 2004, 127:439-451. PubMed

41       Sahashi K, Ibi T, Ohno K, Sahashi K, Nakao N, Kondo H. Progressive myopathy with circulating autoantibody against giantin in the Golgi apparatus. Neurology 2004, 62:1891-1893. PubMed

42       Ohno K, Engel AG. Lack of founder haplotype for the rapsyn N88K mutation: N88K is an ancient founder mutation or arises from multiple founders. J Med Genet 2004, 41:e8. PubMed

43       Kimbell LM, Ohno K, Engel AG, Rotundo RL. C-terminal and heparin-binding domains of collagenic tail subunit are both essential for anchoring acetylcholinesterase at the synapse. J Biol Chem 2004, 279:10997-11005. PubMed

44       Cai Y, Cronin CN, Engel AG, Ohno K, Hersh LB, Rodgers DW. Choline acetyltransferase structure reveals distribution of mutations that cause motor disorders. EMBO J 2004, 23:2047-2058. PubMed

45       Banwell BL, Ohno K, Sieb JP, Engel AG. Novel truncating RAPSN mutations causing congenital myasthenic syndrome responsive to 3,4-diaminopyridine. Neuromuscul Disord 2004, 14:202-207. PubMed

46       Tsujino A, Maertens C, Ohno K, Shen XM, Fukuda T, Harper CM, Cannon SC, Engel AG. Myasthenic syndrome caused by mutation of the SCN4A sodium channel. Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100:7377-7382. PubMed

47       Shen XM, Ohno K, Tsujino A, Brengman JM, Gingold M, Sine SM, Engel AG. Mutation causing severe myasthenia reveals functional asymmetry of AChR signature cystine loops in agonist binding and gating. J Clin Invest 2003, 111:497-505. PubMed

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49       Ohno K, Milone M, Shen XM, Engel AG. A frameshifting mutation in CHRNE unmasks skipping of the preceding exon. Hum Mol Genet 2003, 12:3055-3066. PubMed

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97       Tanaka-Yamamoto T, Tanaka M, Ohno K, Sato W, Horai S, Ozawa T. Specific amplification of deleted mitochondrial DNA from a myopathic patient and analysis of deleted region with S1 nuclease. Biochim Biophys Acta 1989, 1009:151-155. PubMed

98       Tanaka M, Yoneda M, Ohno K, Sato W, Yamamoto M, Nonaka I, Horai S, Ozawa T. Differently deleted mitochondrial genomes in maternally inherited chronic progressive external ophthalmoplegia. J Inherit Metab Dis 1989, 12:359-362. PubMed

99       Tanaka M, Sato W, Ohno K, Yamamoto T, Ozawa T. Direct sequencing of deleted mitochondrial DNA in myopathic patients. Biochem Biophys Res Commun 1989, 164:156-163. PubMed

100    Sato W, Tanaka M, Ohno K, Yamamoto T, Takada G, Ozawa T. Multiple populations of deleted mitochondrial DNA detected by a novel gene amplification method. Biochem Biophys Res Commun 1989, 162:664-672. PubMed

101    Ozawa T, Yoneda M, Tanaka M, Ohno K, Sato W, Suzuki H, Nishikimi M, Yamamoto M, Nonaka I, Horai S. Maternal inheritance of deleted mitochondrial DNA in a family with mitochondrial myopathy. Biochem Biophys Res Commun 1988, 154:1240-1247. PubMed

Reviews and Chapters in Books (Published in English)

1           Ohno K. Glycosylation defects as an emerging novel cause leading to a limb-girdle type of congenital myasthenic syndromes J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013, in press. PubMed

2           Ohno K, Ito M, Kawakami Y, Krejci E, Engel AG. Specific binding of collagen Q to the neuromuscular junction is exploited to cure congenital myasthenia and to explore bases of myasthenia gravis. Chem Biol Interact 2013, 203:335-340. PubMed

3           Ohe K, Masuda A, Ohno K. in Sequence and Genome Analysis I – Humans, Animals and Plants (Introduction to Sequence and Genome Analysis I)     (iConcept Press, 2013).

4           Ohno K, Ito M, Ichihara M, Ito M. in Oxidative Medicine and Cellular Longevity Vol. 2012(2012)    Article ID 353152, 353111 pages (Hindawi Publishing Corp., 2012).

5           Ohno K, Ito M, Engel AG. in Neuromuscular Disorders     175-200 (InTech, 2012).

6           Engel AG, Shen X-M, Ohno K, Sine SM. in Myasthenia gravis and myasthenic disorders 2nd ed   (ed Engel AG)  173-230 (Oxford University Press, 2012).

7           Ohta S, Nakao A, Ohno K. The 2011 Medical Molecular Hydrogen Symposium: An inaugural symposium of the journal Medical Gas Research. Med Gas Res 2011, 1:10. PubMed

8           Ohno K, Masuda A. in Neurochemical Mechanisms in Disease  Advances in Neurobiology (ed Blass JP)  399-415 (Springer, 2011).

9           Ohno K, Engel AG. in Pharmacology of Nicotinic Acetylcholine Receptors from the Basic and Therapeutic Perspectives   (ed Arias HR) 175-186. (Research Signpost, 2011).

10       Ohno K, Engel AG. Splicing abnormalities in congenital myasthenic syndromes. Acta myologica : myopathies and cardiomyopathies : official journal of the Mediterranean Society of Myology / edited by the Gaetano Conte Academy for the study of striated muscle diseases 2005, 24:50-54. PubMed

11       Sine SM, Engel AG, Wang H-L, Ohno K. in Molecular and Cellular Insights into Ion Channel Biology Vol. 32 Advances in Molecular and Cellular Biology (ed Maue RA)  95-119 (Elsevier Science, 2004).

12       Engel AG, Ohno K, Sine SM. in Myology Vol.   (eds Engel AG, Franzini-Armstrong C)  1801-1844 (McGraw Hill, 2004).

13       Sine SM, Wang HL, Ohno K, Shen XM, Lee WY, Engel AG. Mechanistic diversity underlying fast channel congenital myasthenic syndromes. Ann N Y Acad Sci 2003, 998:128-137. PubMed

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15       Engel AG, Ohno K, Sine SM. Sleuthing molecular targets for neurological diseases at the neuromuscular junction. Nat Rev Neurosci 2003, 4:339-352. PubMed

16       Engel AG, Ohno K, Sine SM. Congenital myasthenic syndromes: progress over the past decade. Muscle Nerve 2003, 27:4-25. PubMed

17       Engel AG, Ohno K, Shen XM, Sine SM. Congenital myasthenic syndromes: Multiple molecular targets at the neuromuscular junction. Myasthenia Gravis and Related Disorders 2003, 998:138-160.

18       Engel AG, Ohno K, Harper CM. in Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence: A Clinician's Approach   (eds Jones HR, De Vivo D C, Darras BT)  555-574 (Butterworth and Heinemann, 2003).

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22       Engel AG, Ohno K. in Advances in Neurology Vol. 88  (eds Pourmand R, Harati Y)  203-215 (Lippincott Williams & Wilkins, 2002).

23       Engel AG, Ohno K, Sine SM. in Channelopathies of the nervous system   (eds Rose MR, Griggs RC)  179-191 (Butterworth and Heinemann, 2001).

24       Engel AG, Ohno K, Stans AA. in Neuromuscular Diseases: From Basic Mechanisms To Clinical Management Vol. 18  (ed Demeer F)  96-112 (Karger, 2000).

25       Engel AG, Ohno K, Shen XM, Milone M, Tsujino A. Congenital myasthenic syndromes in the molecular era. Acta Myologica 2000, 19:5-21.

26       Engel AG, Ohno K, Sine SM. in Myasthenia gravis and myasthenic disorders   (ed Engel AG)  251-297 (Oxford University Press, 1999).

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31       Engel AG, Ohno K, Milone M, Sine SM. Congenital myasthenic syndromes from mutations in acetylcholine receptor genes. Neurology 1997, 48:S28-S35.

32       Tanaka M, Hattori K, Ito H, Ohbayashi T, Ohno K, Sato W, Sugiyama S, Ozawa T. in Mitochondrial Encephalomyopathies   (ed Sato T)  225-236 (Raven Press, 1991).

33       Sahashi K, Ibi T, Ohno K, Tanaka M, Tashiro M, Tsuchiya I, Nakao M, Yuasa K, Mitsuma T, Takahashi A, Ozawa T. in New Trends in Autonomic Nervous System Research   (ed Yoshikawa Mea)  229-230 (Elsevier Science Publishers, 1991).

34       Ozawa T, Tanaka M, Sato W, Ohno K, Yoneda M, Yamamoto T. in Molecular Basis of Neurological Disorders and their Treatment   (eds Gorrod JW, Albano O, Ferrari E, Papa S)  173-190 (Chapman and Hall, 1991).

35       Ozawa T, Tanaka M, Sato W, Ohno K, Yoneda M. in Proceedings of the XIth International Congress of Neuropathology     481-485 (Jpn. Soc. Neuropathol., 1991).

36       Ozawa T, Tanaka M, Hayakawa M, Sugiyama S, Sato W, Ohno K, Ikebe S, Yoneda M. in Progress in Neuropathology Vol 7, Mitochondrial Encephalomyopathies Vol. 7  (ed Sato T)  141-151 (Raven Press, 1991).

37       Ozawa T, Tanaka M, Hayakawa M, Sugiyama S, Ino H, Sato W, Ohno K, Ikebe S, Yoneda M. in New Era of Bioenergetics   (ed Mukohata Y)  247-272 (Academic Press, 1991).

38       Tanaka M, ., Sato W, Ohno K, Yamamoto T, Ozawa T. in Bioenergetics: Molecular Biology, Biochemistry, and Pathology   (eds Kim CH, Ozawa T)  441-449 (Plenum, 1990).

39       Ozawa T, Tanaka M, Sato W, Ohno K, Sugiyama S, Yoneda M, Yamamoto T, Hattori K, Ikebe S, Tashiro M, Sahashi K. in Bioenergetics: Molecular Biology, Biochemistry, and Pathology   (eds Kim CH, Ozawa T)  413-427 (Plenum, 1990).

Reviews and Chapters in Books (Published in Japanese)

  1. 大野欽司「スプライシングシス因子の破断変異によるスプライシング異常」医学のあゆみ 238(5) 485-490, 2011.
  2. 大野欽司「分子状水素のサイエンス」アンチ・エイジング医学- 日本抗加齢医学会雑誌 7(3) 378-387, 2011.
  3. 大野欽司「神経筋接合部における遺伝子異常と疾患」脳と神経63(7): 669-678, 2011. PubMed
  4. 大野欽司「神経領域のRNA病」細胞工学 29(2) 131-136, 2010.
  5. 大野欽司「神経筋疾患におけるスプライシング異常」蛋白質 核酸 酵素 54(16): 2239-2244, 2009. PubMed
  6. 大野欽司「先天性神経筋伝達分子欠損症とスプライシング異常」遺伝子医学MOOK 15 109-115, 2009.
  7. 大野欽司、伊藤美佳子「タンパク質係留治療」生物の科学 遺伝63(5): 97-102, 2009.
  8. 大野欽司、伊藤美佳子、増田章男「プロトタイプシナプスとしての神経筋接合部の病態と治療戦略」日本神経精神薬理学雑誌 29(4): 145-151, 2009. PubMed
  9. 大野欽司「スプライシングのゲノム解析」分子細胞治療 8(1): 58-63, 2009.
  10. 松浦徹、大野欽司「SCA10」Clinical Neuroscience 27(1): 66-68, 2009.
  11. 大野欽司、高橋昭(監訳)ヘインズ神経科学第3版・第2章「ニューロンとグリアの細胞生物学」pp 14-35・第3章「神経機能の電気化学的基礎」pp36-58・第4章「神経伝達の化学的基盤」pp59-73 エルセビアジャパン、東京、2008
  12. 大野欽司「先天性筋無力症候群」Clinical Neuroscience 26 (9): 990-991, 2008.
  13. 大野欽司「神経・筋疾患におけるRNA病態」臨床神経 47: 801-804, 2007. PubMed
  14. 大野欽司「スプライシング異常と疾患」分子細胞治療 5: 393-399, 2006.
  15. 松浦徹、大野欽司「SCA10の分子遺伝学」神経研究の進歩50: 339-346, 2006.
  16. 松浦徹、大野欽司「非翻訳リピート病のRNA病態」メディカル・サイエンス・ダイジェスト32: 25-28, 2006.
  17. 大野欽司、Engel AG. 「先天性筋無力症候群」神経眼科 22: 326-335, 2005.
  18. 大野欽司、Andrew G. Engel、佐橋功「先天性筋無力症候群」Annual Review神経2003 :271-274, 2003.
  19. 大野欽司、田中雅嗣、佐橋功「電子伝達フラビンタンパク質」日本臨牀60 (4), 113-117, 2002.
  20. 大野欽司、田中雅嗣、佐橋功「幼児および小児の自己免疫性重症筋無力症」日本臨牀36: 340-343, 2001.
  21. 大野欽司、Engel AG. 「先天性筋無力症候群」脳と神経 49:1102-1113, 1997.
  22. 佐橋功、衣斐達、米田誠、田中雅嗣、大野欽司「ミトコンドリアDNAの転移RNA-Tyr変異に伴う慢性進行性外眼筋麻痺-臨床と分子細胞学的検討-」日本臨牀55: 3265-326, 1997.
  23. 大野欽司、田中雅嗣「ミトコンドリア DNA」神経眼科11:4-13, 1994.
  24. 大野欽司、小澤高将「ミトコンドリア電子伝達系欠損によるミオグロビン尿症─ミオグロビン尿症のあらたな病因の提唱─」医学のあゆみ160: 912, 1992.
  25. 田代伯為、佐橋功、衣斐達、周防拡、大野欽司「Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like Episodes (MELAS)症候群─成人発症例の臨床筋病理分子遺伝学的検討─」神経眼科9: 331-338, 1992.
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